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Sevocris - Bula

Esta bula é um registro histórico do medicamento descrito abaixo, meramente informativo e destinado ao público em geral.

Princípio ativo : sevoflurano

Apresentação : Solução Inalante - Frasco de vidro âmbar com 100 ml e 250 ml

Fórmula :

Cada ml contém:

sevoflurano ................. 1 ml

propilenoglicol .................................................................. 0,026% p/p

INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
Cuidados de Armazenamento: Sevoflurano não contém conser- vantes, e, durante seu prazo de validade, apresenta estabilidade a temperatura ambiente. Embora seja bastante estável, deve-se evitar calor excessivo por período prolongado. Armazenar em temperatura ambiente, entre 15 e 30oC, protegido da luz.
Prazo de Validade: O prazo de validade do produto é de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Somente deverá ser empregado por anestesiologista qualificado.

NÃO USE O MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VEN- CIDO. ANTES DE USAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICA- MENTO.
INFORME SEU MÉDICO SOBRE QUALQUER MEDICAMENTO QUE ESTEJA USANDO ANTES DO INÍCIO OU DURANTE O TRA- TAMENTO.

INFORME O SEU MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES DE- SAGRADÁVEIS.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
Descrição:
O SEVOCRIS (sevoflurano) é um agente anestésico líquido fluora- do, não inflamável, para uso em anestesia geral inalatória por meio de vaporização. É um derivado do éter metil isopropílico, não con- tendo outro halogênio que não o flúor. O sevoflurano é quimicamente identificado como éter fluorometil 1-(trifluorometil) 2,2,2-trifluoro etí- lico, possui um peso molecular de 200,05 e apresenta as seguintes propriedades físico-químicas:
Ponto de ebulição a 760 mmHg ............................................ 58,6oC Gravidade específica a 20oC ....................................... 1,520 – 1,525 Pressão de vapor (calculada), em mmHg **

A 20oC .................................................................... 157 a 25oC .................................................................... 197 a 36oC .................................................................... 317

** Equação para cálculo da pressão de vapor (mmHg): log10 Pvap = A+b/t

A= 8,086
b = 1726,68
t= oC + 273,16 (Kelvin)

Coeficientes médios de partilha componente/gás a 25oC, para meros geralmente usados em equipamentos médicos: borracha condutiva ..................................................................... borracha butil ............... Polivinil clorídrico ........................................................................ Polietileno ....................

polí-

14,0 7,7 17,4 1,3

O SEVOCRIS (sevoflurano) consiste de um líquido estável, claro e incolor. Possui odor não irritante, semelhante ao do éter, em tempe- ratura e pressão ambiente. É pouco solúvel em água, mas miscível com etanol, éter, clorofórmio ou benzeno de petróleo. É um anestési- co volátil, não inflamável e não explosivo, como definido pelos reque- rimentos da International Eletrotechnical Commission 601-2-13.

Degradação do sevoflurano

Sevoflurano é estável quando armazenado sob condições normais de luminosidade ambiente. Não ocorre degradação identificável na presença de ácidos fortes ou calor.
O SEVOCRIS (sevoflurano) não apresenta efeito corrosivo sobre o cobre, latão, alumínio, aço inoxidável, bronze, bronze níquel – cha- pado, bronze cromo - chapeado, ou à liga de cobre e berílio.

Os anestésicos inalatórios podem sofrer degradação sob exposição à absorvedores de CO2, dentro da máquina de anestesia. Quando usado como orientado com absorventes frescos, a degradação do sevoflurano é mínima, e os degradantes, indetectáveis ou não–tóxi- cos. A degradação do sevoflurano e a formação do produto subse- quente são realçadas por aumento da temperatura do absorvente, absorvedor de CO2 desidratado ou ressecado (especialmente que contém potássio, por exemplo, cal baritada), concentração aumenta- da de sevoflurano e baixo fluxo de gás fresco.

O sevoflurano pode sofrer degradação alcalina por duas vias. A pri- meira resulta da perda do fluoreto de hidrogênio com a formação do fluorometil pentafluoroisopropenil éter (PIFE ou também conhecido como Composto A). A segunda via para a degradação do sevoflu- rano ocorre somente na presença de absorvedores dessecados de CO2 e conduz à dissociação do sevoflurano em hexafluoroisopropa- nol (HFIP) e formaldeído.

O HFIP não tem efeitos tóxicos, não é genotóxico, é rapidamente glucuronidado e depurado, e tem toxicidade comparável ao sevoflu- rano. O formaldeído está presente durante o processo metabólico

normal. Uma vez exposto a um absorvedor dessecado, o formalde- ído pode ainda ser degradado em metanol e formato. O metabólito formato pode contribuir para a formação do monóxido de carbono, na presença de alta temperatura.

O metanol pode reagir com o Composto A, formando o Composto b por metoxi-adição. O Composto b pode sofrer a eliminação HF posterior, formando os Compostos C, D e E. Como os absorvedores altamente dessecados, especialmente aqueles que contêm hidróxi- do de potássio (por exemplo, cal baritada), pode ocorrer a formação de formaldeído, metanol, monóxido de carbono, Composto A e talvez de alguns de seus produtos de degradação, Compostos b, C e D.

FARMACOLOGIA CLINICA:
Farmacodinâmica: Estudos com o sevoflurano no homem, em di- versas espécies animais demonstram que este agente não é irrita- tivo e tem rápido início de ação, induz a anestesia geralmente de forma suave e mais rápida do que a produzida com halotano.
a administração tem sido associada à indução anestésica com per- da de consciência rápida e suave, bem como a rápida recuperação após a descontinuação da anestesia.
A indução é acompanhada por um mínimo de excitação ou sinais de irritação no trato respiratório superior, ausência de evidências de es- timulação, de salivação ou secreções no tronco traqueo-brônquico, bem como ausência de estimulação do SNC. Em estudos com pa- cientes pediátricos, que receberam indução anestésica por máscara, a incidência de tosse foi mais baixa com sevoflurano do que com halotano, de modo estatisticamente significativo.
O nível da anestesia é dependente da concentração e do tempo, podendo rapidamente ser ajustado através da alteração dessas va- riáveis. Assim como outros anestésicos inalatórios potentes, o sevo- flurano deprime a função respiratória e a pressão sanguínea arterial média de forma dose-dependente. Mortes causadas por anestesia excessiva em todas as espécies animais foram devidas à parada respiratória.
Estudos em humanos e animais (cães) demonstraram que o limiar arritmogênico para sevoflurano, induzido por epinefrina, foi compa- rável ao do isoflurano e maior que do halotano. Estudos em cães demonstraram que sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em estudos clínicos, a incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, em pacientes com risco de isquemia miocár- dica, foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Estudos em animais evidenciaram que a circulação sanguínea regional (por exemplo, circulação hepática, cerebral ou renal) mantém-se adequa- da com sevoflurano. Em estudos com animais (cães e coelhos) e estudos clínicos, as mudanças na hemodinâmica cerebral (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/velocidade do fluxo sanguí- neo, taxa de metabolização cerebral do oxigênio e pressão de per- fusão cerebral) foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Sevoflurano tem efeito mínimo na pressão intracraniana e preserva a responsividade ao CO2. Mesmo em exposição anestésica prolon- gada, até aproximadamente 9 horas, sevoflurano não afeta a capa- cidade de concentração renal. Concentração Alveolar Mínima: a concentração alveolar mínima (CAM) é a concentração alveolar na qual 50% dos indivíduos não manifestam resposta motora a um estí- mulo de incisão/doloroso. De acordo com diferentes grupos etários, há diferentes equivalentes de CAM para sevoflurano (ver Posologia e Administração). A CAM de sevoflurano em oxigênio foi determina- da em 2,05%, para um indivíduo adulto de 40 anos.
Como observado com outros agentes anestésicos halogenados, os valores da CAM diminuem com a idade e na presença de óxido ni- troso.
Em um estudo realizado em cães não foi observada presença de arritmias espontâneas, nem fibrilações ventriculares ocorrem com a administração de epinefrina em doses de até 32 μg/kg. Doses ar- ritmogênicas para halotano e isoflurano foram 1,9 ± 0,1 e 6,7 ± 1,8 μg/kg/min, respectivamente. A concentração alveolar mínima (CAM), uma medida de potência anestésica, foi determinada em várias populações. Em adultos humanos as determinações da CAM para sevoflurano variam de 1,7% (estudo realizado no Japão) a 2,05% (estudo realizado nos E.U.A.). A CAM foi determinada em 2,5% para crianças com idade variando entre 3 e 12 anos e, por outro lado, em 3,3% para pacientes com idade inferior a 6 meses. A CAM foi tam- bém menor para os pacientes idosos do que para outros pacientes adultos. Os valores da CAM determinados para pacientes de vários grupos de idade estão na tabela a seguir:

FARMACOCINÉTICA:

Solubilidade: A baixa solubilidade do sevoflurano no sangue po- deria sugerir que as concentrações alveolares devem aumentar ra- pidamente durante a indução, diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado. Isto foi confirmado através de um estudo clínico, no qual as concentrações da inspi- ração e do final da expiração (FI e FA) foram medidas. A taxa de aumento nas concentrações alveolares durante a indução (FA/FI) foi 0,85 e a taxa de diminuição seguindo a descontinuação da inalação (FA/FAO) foi de 0,15, onde:

FA = Concentração no final da expiração.

FI = Concentração inspirada.
FAO = Concentração no final da expiração, antes do final da anes- tesia.
Distribuição: Os efeitos do sevoflurano no deslocamento de drogas ligadas ás proteínas séricas e aos tecidos não foram investigados. Outros anestésicos voláteis fluorados têm demonstrado, in vitro, deslocar drogas ligadas às proteínas séricas e teciduais. O signifi- cado clínico deste fato é desconhecido. Sob este aspecto, estudos clínicos têm demonstrado que não há efeitos indesejáveis quando sevoflurano é administrado a pacientes que fazem uso de outros fár- macos que tenham forte ligação protéica e com pequeno volume de distribuição (por exemplo, fenitoína).
Metabolismo: a eliminação pulmonar rápida do sevoflurano mini- miza o montante do anestésico disponível para metabolização. Em humanos, menos de 5% do sevoflurano absorvido é metabolizado e o restante do composto basicamente excretado pelos pulmões. O produto primário da biotransformação, via citocromo P450 2E1, inclui fluoretos inorgânicos, dióxido de carbono (ou fragmento de carbono) e hexafluoroisopropanol (HFIP); ambos são rapidamente excretados na urina, sendo o último como um conjugado glicurônico.
Não foram identificadas outras vias metabólicas para o sevoflurano. É o único anestésico fluorado que não é metabolizado em ácido tri- fluoroacético.
Íon fluoreto: as concentrações do íon fluoreto são influenciadas pela duração da anestesia, pela concentração do sevoflurano ad- ministrado, e pela composição da mistura de gases anestésicos. A desfluoração não é induzível por barbitúricos.
Toxicologia: Estudos de toxicidade de dose única foram conduzidos com um número de espécies animais. Com cada espécie, a indução da anestesia foi rápida e suave, sem resistência, sinais de respira- ção ofegante (“gasping”) ou outras indesejáveis. Mortes por expo- sição a concentrações letais foram devidas à parada respiratória. Nos animais estudados, a exposição não foi associada a nenhuma toxicidade orgânica específica, nem de desenvolvimento. A concen- tração anestésica mediana (AC50) em camundongos foi de 1,4% e a concentração letal mediana (LC50) de 8,3%.
Uma amostra de 344 ratos Fisher foi anestesiada dentro de 2 a 3 minutos após exposição a 1,4% de sevoflurano, por até 10 horas. Nenhum prejuízo funcional ou morfológico decorreu da administra- ção de sevoflurano. Em um estudo sobre reprodução, o sevoflurano não causou efeitos significativos na capacidade reprodutiva de ma- chos ou fêmeas expostos a concentrações de até 1,0 CAM (2,2%). Estudos posteriores indicam que o sevoflurano não é um elemento tóxico seletivo para a fase de desenvolvimento.
O nível sérico médio de pico de fluoreto inorgânico após 4 horas da administração de sevoflurano foi 29,1 μM; os níveis de fluoreto de- clinaram subsequentemente de forma rápida. O único efeito adverso aparente, seguindo-se a administração do sevoflurano, foi perda de peso corporal para animais anestesiados por 10 horas. A maior par- te deste evento ocorreu durante o primeiro dia após a anestesia, quando os animais não pareciam alimentar-se bem. Não houve de- ficiência morfológica ou funcional seguindo-se a administração do agente anestésico.
Um estudo de toxicidade subaguda foi conduzido utilizando-se um sistema circular fechado de absorção com cal sodada, no qual ratos Sprague-Dawley foram expostos a 2,2% de sevoflurano por 1 ou 3 horas, 5 dias por semana, por 2 semanas. Em outro estudo, cães beagle foram similarmente expostos por 3 horas por dia, 5 dias por semana, por 2 semanas, a 5-8% de sevoflurano. Os resultados des- ses estudos revelaram ausência de alterações ao sevoflurano. Composto A: Em situações clínicas, a circulação de vapor de sevo- flurano através da cal sodada/cal baritada resulta na formação de um produto de degradação conhecido como composto A, [fluorometil- 2,2-difluoro-1- (trifluorometil) vinil éter (PIFF)].
Um estudo de toxicidade aguda em ratos Wistar indicou que a LC50 (concentração letal 50%) do Composto A foi 1.050 – 1.090 ppm em animais expostos por 1 hora, e 400 – 420 ppm em animais expos- tos por 3 horas (as concentrações letais médias foram aproximada- mente 1070 e 330 para 490 ppm, respectivamente). Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do Composto A em um estudo de toxicidade crônica por 8 semanas, envolvendo 24 exposições, por 3 horas cada exposição. Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada com esses animais, além de perda de peso corporal em fêmeas, no último dia do estudo.
Em outro estudo, o Composto A foi administrado a ratos Sprague- Dawley por exposição inalatória nasal, em um sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm) [0,0025 a 0,05%]; o grupo controle foi exposto ao ar ambiente. O limiar, no qual alterações reversíveis nos parâme- tros clínicos e urinários indicaram alterações renais (aumentos de uréia, glicose, creatinina, proporção creatinina/proteína, proporção creatinina/N-acetil-glicosaminas e dose-dependentes) foi de 114 ppm de Composto A. As lesões histológicas foram todas reversíveis. São esperados níveis mais elevados de Composto A (degradação do sevoflurano), ou de 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno (bCDFE) (degradado/metabólito do halotano) em pequenos roedores do que em humanos, pois a captação inalatória é substancialmente maior em ratos do que em humanos. Além disso, a atividade de uma en- zima importante (beta-liase), envolvida na nefrotoxicidade haloalca- lina, é dez vezes maior em ratos do que em humanos. Há relatos de aumento das concentrações do Composto A com aumento da temperatura do absorvedor, com o aumento da concentração de sevoflurano e com a diminuição das taxas de fluxo de gás corren- te. tem sido relatado que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a desidratação prolongada da cal baritada. Sob situação clínica, as mais altas concentrações de Composto A no circuito anestésico, com cal sodada como absorvedor de CO2, foram de 15 ppm para pacientes pediátricos e de 32 ppm para adultos. En- tretanto, concentrações de 61 ppm foram encontradas em pacientes sob sistemas com cal baritada como absorvedor de CO2. O nível de Composto A no qual ocorre toxicidade para humanos não é co- nhecido. Embora a exposição à sevoflurano em sistemas de baixo

fluxo seja limitada, não há evidência de disfunção renal atribuída ao Composto A.
Composto B: em situações clínicas, a concentração de Composto b detectada no circuito anestésico não excedeu 1,5 ppm. Exposição inalatória ao Composto b, sob concentração até 2.400 ppm (0,24%), por três horas, resultou em ausência de eventos adversos nos parâ- metros renais ou nas histologia tecidual em ratos Wistar.

Estudo de toxicidade reprodutiva em desenvolvimento de ratos e co- elhos não produziram evidências de desordens de desenvolvimento ou desempenho de reprodução prejudicado devido à exposição ao sevoflurano.

testes de mutagenicidade conduzidos com este agente anestésico mostraram-se negativos.

ESTUDOS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA CLÍNICA:

Eficácia: Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevo- flurano, administrado em pacientes adultos e pediátricos. Os resul- tados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma recuperação rápida da anestesia. Quando comparado com os anestésicos padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também para even- tos do despertar anestésico, como resposta a ordens e orientação. Anestesia em adultos: em estudos com adultos nos quais foi rea- lizada indução por máscara, foi demonstrado que sevoflurano pro- move indução anestésica rápida e suave. Em 28 estudos que envol- veram 3.591 pacientes adultos (2.022 com sevoflurano, 1196 com isoflurano, 111 com enflurano, 262 com propofol), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica; do mesmo modo evidencio-se como agente apropriado para uso em neurocirurgia, cirurgia tipo cesariana, para pacientes submetidos a revascularização cardíaca e para os pacientes não–cardiopatas com risco de isquemia miocárdica.

Anestesia pediátrica: em 5 estudos que envolveram 1.498 pacien- tes (837 com sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para indução e manutenção anestésicas. A indução anestésica por máscara teve um tempo de indução mais curto e incidência de tosse menor que halotano, de modo estatisticamente significativo.

Segurança: estudos clínicos em uma variedade de pacientes (adul- tos, crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas, obesos, pacientes submetidos à revascularização cardíaca, pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores metabólicos, pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a cirurgias com mais de 6 horas de duração), os resultados dos parâmetros laboratoriais (por exemplo, ASt, ALt, fosfatase alcalina, creatinina sérica e uréia), bem como a incidência de eventos adversos relatados pelos investigado- res em relação às funções renais e hepáticas demonstram que sevo- flurano não tem efeito clínico significativo sobre as funções renais e hepáticas, nem exacerbou disfunção hepática ou renal previamente existente. Não houve diferença estatisticamente significante entre sevoflurano e os anestésicos padrões na proporção de pacientes que tiveram alterações nos parâmetros químicos clínicos. O impacto na função renal foi comparável entre o sevoflurano e as drogas da referência, entre tipos de circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as concentrações de fluoreto inorgâni- co maior ou igual a 50 μM. A incidência de disfunção renal foi menor do que 1% tanto para sevoflurano (0,17%) quanto para drogas de referência (0,22%) (isoflurano, halotano, enflurano e propofol). Em todos os casos existiu uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento da disfunção renal.

Disfunção hepática: sevoflurano é efetivo e bem tolerado como agente anestésico primário para manutenção anestésica em pacien- tes com disfunção hepática classe Child-Pugh A e b. Não Exacerbou doença hepática pré-existente.

Disfunção renal: em nefropatas com creatinina sérica basal, maior ou igual a 1,5 mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano demonstrou não causar piora da função renal.
Os níveis plasmáticos de fluoretos inorgânicos alcançaram o máxi- mo durante as primeiras duas horas após a anestesia, declinando subsequentemente. Nestes estudos, níveis plasmáticos de fluoretos inorgânicos maiores que 50 μM foram observados em aproximada- mente 7,4% dos pacientes adultos, sem evidência de toxicidade ou disfunção renal. As reações adversas encontradas com a adminis- tração de sevoflurano foram, dose-dependente dos efeitos farmaco- fisiológicos (veja Reações Adversas)

INDICAÇÕES:
O SEVOCRIS (sevoflurano) está indicado para indução e manuten- ção da anestesia geral em procedimentos cirúrgicos ambulatoriais ou hospitalares, em pacientes pediátricos e adultos.

Contra Indicações :
O medicamento é contraindicado em caso de sensibilidade ou alergia conhecida ao sevoflurano, ou a qualquer outro agente anestésico halogenado, ou componentes da fórmula. Suscepti- bilidade genética conhecida ou suspeita à hipertermia maligna.

ADVERTÊNCIAS:
O sevoflurano somente deve ser administrado por médicos trei- nados na administração de anestesia geral.
RECURSOS PARA A MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DAS VIAS AÉREAS, VENTILAÇÃO ARTIFICIAL, Administração DE OXIGÊNIO E RESSUSCITAÇÃO CIRCULATÓRIA DEVEM ESTAR IMEDIATAMENTE DISPONÍVEIS.
Uma vez que os níveis de anestesia podem ser alterados fácil e rapidamente, somente vaporizadores calibrados para sevoflu- rano devem ser utilizados. Hipotensão e depressão respiratória aumentam na medida em que a anestesia é aprofundada.
O uso de agentes anestésicos inalatórios foi associado a raros aumentos nos níveis de potássio sérico que resultaram em ar- ritmias cardíacas e morte de pacientes pediátricos durante o período pós-operatório. Pacientes com doenças neuromusculares latentes ou manifestas, particularmente com distrofia muscular de Ducheme, parecem ser mais vulneráveis. O uso concomitan- te de succinilcolina foi associado a maioria destes casos, mas não a todos. Estes pacientes também mostraram elevações sig- nificantes dos níveis de creatinoquinase e, em alguns casos, alterações na urina consistentes com mioglobinúria. Apesar da similaridade deste quadro à hipertermia maligna, nenhum des- tes pacientes exibiu sinais ou sintomas de rigidez muscular ou estado hipermetabólico. Intervenção precoce e agressiva para o tratamento da hipercalemia e arritmias resistentes é recomen- dável, assim como subsequente avaliação de doenças neuro- musculares latentes.

PRECAUÇÕES:

Gerais: Durante a manutenção anestésica, aumento da concen- tração de sevoflurano produz diminuição dose-dependente na pressão sanguinea. A diminuição excessiva da pressão sangui- nea pode estar relacionada ao aprofundamento da anestesia e, nestes casos, pode ser corrigida pela diminuição da concentra- ção de sevoflurano inspirado. Como com todos os anestésicos, a manutenção da estabilidade hemodinâmica é importante para evitar isquemia miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana.
Como com outros anestésicos, uma adequada avaliação e mo- nitorização da recuperação do paciente faz-se necessária antes da liberação do mesmo da sala de recuperação.
Assim como os demais anestésicos, a manutenção da hemodi- nâmica é importante no sentido de se evitar isquemia miocárdi- ca em pacientes com doença arterial coronária.
Informações aos pacientes: Embora a recuperação da consciên- cia geralmente ocorra dentro de minutos após a administração de sevoflurano, o impacto sobre a função intelectual por 2 ou 3 dias após a anestesia não foi estudado. Como com outros anes- tésicos, pequenas alterações de comportamento e sintomas po- dem persistir por diversos dias após Administração do anesté- sico. Os pacientes devem ser advertidos de que o desempenho em atividades que requeiram atenção constante, tais como con- duzir veículos motorizados ou operar maquinário pesado, pode ser prejudicado por algum tempo após a anestesia geral. Carcinogênese, mutagênese: Estudos sobre carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum efeito mutagênico foi observa- do, conforme estudo realizado pelo teste de Ames. Aberrações cromossômicas não foram induzidas em culturas de células de mamíferos.
Uso na gravidez: Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses de até 1,0 CAM (concentração al- veolar mínima) e não revelaram qualquer evidência de dano à fertilidade ou prejuízo ao feto causados pelo sevoflurano. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e, portanto, sevoflurano deve ser usado durante a gravidez apenas se absolutamente necessário. O sevoflurano não é recomendado durante a gravidez a menos que o benefício justifique o risco potencial para a mãe e para o feto.
A segurança do sevoflurano foi demonstrada em estudo clínico, tanto para mães quanto para os conceptos, quando utilizado para anestesia de parto tipo cesárea; a segurança para uso du- rante o trabalho de parto e parto normal não foi demonstrada. Lactação: Não se sabe se o sevoflurano é excretado no leite humano. Devido ao fato de que muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cautela quando administrar sevo- flurano a mulheres em fase de amamentação.
Hipertermia maligna: Assim como outros agentes inalatórios, a anestesia com sevoflurano pode causar um estado hipermeta- bólico da musculatura esquelética em indivíduos susceptíveis, levando a uma demanda de oxigênio elevada e a uma síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna. Esta síndrome é caracterizada pela hipercapnia e, inclui, características inespe- cíficas, tais como rigidez muscular, taquicardia, taquipneia, cia- nose, arritmias e/ou instabilidade de pressão sanguínea (deve ser também observado que muitos desses sinais inespecíficos podem aparecer devido a outras situações como, por exemplo, anestesia leve e hipoxemia aguda, hipercapnia e hipovolemia). Um aumento no metabolismo global pode ser refletido na eleva- ção da temperatura (a qual pode subir rápida e precocemente, ou então tardiamente, mas usualmente não é o primeiro sinal de metabolismo aumentado) e no aumento na concentração expi- rada de pCO2. Hipoxemia, juntamente com uma acidose hiper- calêmica e déficit básico, podem ocorrer.
O tratamento consiste na descontinuação dos agentes causa- dores (ex.: sevoflurano), Administração de dantroleno sódico intravenoso e aplicação de medidas de suporte. Essas medi- das incluem esforços no sentido de restabelecer a temperatura corpórea para o normal, dar suporte circulatório e respiratório conforme indicados, e controlar os distúrbios acidobásico e hi- droeletrolítico (consultar a bula de dantroleno sódico intraveno- so para informações adicionais sobre o controle do paciente). Insuficiência renal pode aparecer mais tarde, e o fluxo urinário deve ser mantido na medida do possível. A hipertermia maligna tem sido observada com a exposição ao sevoflurano em suínos susceptíveis a essa Ocorrência.
Anestesia neurocirúrgica: Em pacientes com risco de elevação da pressão intracraniana, o sevoflurano deverá ser administra- do com precaução, juntamente com medidas que reduzam a pressão intracraniana, tais como a hiperventilação. Em estudos realizados em coelhos, tanto o sevoflurano como o isoflurano, a um nível de 1,0 CAM no final da expiração, causaram uma redu- ção significativa na taxa metabólica cerebral para oxigênio, ao redor de 50%. Nenhum agente causou uma alteração no fluxo sanguíneo cerebral global ou cortical durante a administração de 0,5 e de 1,0 CAM.

Usos em idosos: A CAM diminui com o passar da idade. A con- centração média de sevoflurano para atingir a CAM em um pa- ciente de 80 anos é de aproximadamente 50% daquela requerida para um paciente de 20 anos.

Disfunção Renal: Devido ao baixo número de casos estudados de pacientes com insuficiência renal (creatinina sérica basal maior do que 1,5 mg/dL), a segurança do uso de sevoflurano neste grupo de pacientes ainda não pôde ser completamente estabelecida. Portanto, o sevoflurano deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Substituição dos absorvedores de CO2 ressecados: casos ra- ros de calor extremo, fumaça e/ou fogo espontâneo no aparelho de anestesia foram relatados durante o uso de sevoflurano em conjunto com o uso de absorvedores de CO2 desidratados ou ressecados, especificamente aqueles que contêm hidróxido de potássio (por exemplo, cal baritada). Um aumento tardio inco- mum, ou um declínio inesperado da concentração estabelecida no vaporizador, pode estar associado ao excessivo aquecimen- to dos absorvedores de CO2.

Uma reação exotérmica, uma degradação exacerbada de se- voflurano, e uma produção de produtos de degradação (veja a descrição) podem ocorrer quando os absorvedores de CO2 estão desidratados ou ressecados, como ocorre após período prolongado de alto fluxo de gás seco através do reservatório dos absorventes de CO2.

Os produtos de degradação de sevoflurano (metanol, formalde- ído, monóxido de carbono e, Compostos A, B, C e D) foram ob- servados no circuito respiratório de uma máquina experimental de anestesia, usando absorvedores desidratados e ressecados de CO2 e concentrações máximas de sevoflurano (8%) por um período de tempo prolongado (≥ 2 horas).

As concentrações de formaldeído observadas no circuito respi- ratório de anestesia (utilizando absorvedores contendo hidróxi- do de sódio) foram consistentes com os níveis que sabidamente causam irritação respiratória suave. A relevância clínica da pre- sença dos produtos de degradação observados neste modelo experimental sob condições extremas é desconhecida. Quando um médico suspeita que esses absorvedores podem estar ressecados ou desidratados, eles devem ser substituídos antes da administração do sevoflurano. O indicador de cor des- ses absorvedores não necessariamente muda como resultado da desidratação ou ressecamento. Consequentemente, a falta da mudança significativa de cor não deve ser entendida como adequado estado de hidratação. Os absorvedores de CO2 de- vem ser substituídos rotineiramente, independentes da colora- ção do indicador.

Interações Medicamentosas::

O sevoflurano potencializa os efeitos dos relaxantes musculares não-despolarizantes, requerem uma redução na dose desses agen- tes durante a anestesia. Assim como outros agentes halogenados, o sevoflurano pode prolongar a recuperação do bloqueio neuromuscu- lar induzido por relaxantes musculares não-despolarizantes. A CAM de sevoflurano é reduzida com a administração concomitante de óxido nitroso (veja Farmacologia).

O sevoflurano mostrou-se seguro e efetivo quando administrado concomitantemente a uma grande variedade de fármacos, geral- mente encontrados no ambiente cirúrgico, tais como: agentes do sistema nervoso central, fármacos autonômicos, miorrelaxantes leves, antiinfecciosos (incluindo aminoglicosídeos), hormônios e substitutos sintéticos, hemoderivados e fármacos cardiovasculares (incluindo epinefrina).

Barbitúricos: a administração de sevoflurano é compatível com os barbitúricos comumente utilizados na prática cirúrgica. Benzodiazepínicos e opioides: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos inalatórios, é esperado que os benzodiazepí- nicos e opioides diminuam a CAM do sevoflurano. a administração de sevoflurano é compatível com os benzodiazepínicos e opióides comumente utilizados na prática cirúrgica.

Bloqueadores neuromusculares: assim como com outros anes- tésicos inalatórios, sevoflurano afeta tanto a intensidade quanto a duração do bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes mus- culares não-despolarizantes. Quando utilizado como suplemento para anestesia feita com alfentanil/N2O, o sevoflurano potencializa o bloqueio neuromuscular induzido por pancurônio, vecurônio ou atracúrio. Os ajustes de dose para estes miorrelaxantes, quando administrados com sevoflurano, são similares àqueles requeridos com isoflurano. O efeito do sevoflurano no suxametônio e a duração da despolarização do bloqueio neuromuscular, não foram avaliados. A redução de dose dos bloqueadores neuromusculares durante a indução anestésica pode resultar em retardamento das condições adequadas para a intubação endotraqueal, ou relaxamento muscular inadequado, porque a potencialização dos bloqueadores neuromus- culares é observada poucos minutos após o início da administração de sevoflurano. Dentre os agentes não-despolarizantes, as intera- ções com vecurônio, pancurônio e atracúrio foram estudadas. Na au- sência de orientações específicas: (1) para intubação endotraqueal, não reduza a dose dos relaxantes musculares não-despolarizantes; e (2) durante a manutenção da anestesia, é desejável reduzir a dose dos relaxantes musculares não-despolarizantes, de modo análogo ao feito durante anestesia com N2O/opioides. a administração de doses suplementares de relaxantes musculares deve ser orientada pela resposta à estimulação nervosa.

Óxido nitroso: do mesmo modo como ocorrem com os demais anestésicos voláteis, a CAM do Sevoflurano diminui quando admi- nistrado em combinação com óxido nitroso. A CAM equivalente está reduzida em aproximadamente 50% nos adultos e 25% nos pacien- tes pediátricos.

REAÇÕES ADVERSAS:
Assim como todos os anestésicos inalatórios potentes, sevo-

flurano pode causar depressão cardiorespiratória dose-depen- dente. Muitos eventos adversos são leves ou moderados na in- tensidade e transitórios na duração. Náusea e vômitos têm sido observados no período pós-operatório, consequências comuns da cirurgia e da anestesia geral, que podem ser devidas ao anestésico inalatório ou outro agente administrado no período intra ou pós-operatório, ou devidas à resposta do paciente ao procedimento cirúrgico.

Eventos adversos ocorridos durante os estudos clínicos: os eventos adversos mais frequentes (maior ou igual a 10%), con- siderados como provavelmente relacionados à Administração de sevoflurano foram: náusea, vômito, aumentado da tosse e hi- potensão. Os eventos adversos mais frequentes (mais de 10%) em diferentes grupos foram: em pacientes adultos (náusea, vô- mito e hipotensão), em pacientes idosos (hipotensão, náusea e bradicardia) e em pacientes pediátricos (vômitos, agitação, aumento da tosse e náusea). O tipo, intensidade e frequencia dos eventos adversos em pacientes submetidos ao sevoflurano são comparáveis aos ocorridos em pacientes submetidos aos anestésicos padrões.

Os eventos adversos frequentes (mais de 1%), considerados como provavelmente relacionados à Administração de sevoflu- rano foram: náusea, vômitos, aumento da tosse, hipotensão, agitação, sonolência, calafrios, bradicardia, tontura, aumento da salivação, distúrbio respiratório, hipertensão, taquicardia, laringismo e febre.

Assim como no uso de outros agentes anestésicos, pode ocor- rer aumento transitório da glicemia e da contagem células bran- cas. Durante e após a anestesia com sevoflurano, pode ocorrer aumento transitório dos níveis séricos de fluoretos inorgânicos; as concentrações de fluoretos inorgânicos geralmente têm pico até duas horas após o fim da anestesia com sevoflurano, e den- tro de 48 horas retornam aos níveis pré-operatórios.

Nos estudos clínicos, as concentrações elevadas de fluoretos não foram associadas com disfunção renal. Situações ocasio- nais de alterações transitórias nos testes de função hepática fo- ram relatadas com sevoflurano e com os agentes de referência. Existem raros relatos de hepatite pós-operatória. Adicionalmen- te, houve raros relatos de falência hepática e necrose hepática associados ao uso de potentes agentes anestésicos voláteis, incluindo sevoflurano. Entretanto, a verdadeira incidência e a relação de sevoflurano com estes eventos não podem ser esta- belecidas com certeza.

Assim como com outros agentes anestésicos: (1) casos de movi- mentos distônicos, com resolução espontânea, foram relatados em crianças que receberam sevoflurano para indução anestési- ca (a relação com sevoflurano é incerta); (2) atividades tipo con- vulsão podem ocorrer em ocasiões extremamente raras, após Administração de sevoflurano (os eventos relatados foram de curta duração e não havia evidência de nenhuma anormalidade durante o despertar anestésico ou no período pós-operatório); (3) raros eventos de hipertermia maligna (ver Contra Indicaçõese Advertências) e reações alérgicas como erupções cutâneas, urticária, prurido, broncoespasmo, reações anafiláticas ou ana- filactóides, foram relatados (ver Contra Indicações ).

Dos 858 pacientes, ocorreu 1 caso de óbito durante a condu- ção de um estudo multicêntrico de Fase III, no dia seguinte à uma cirurgia de revascularização cardíaca. Este caso não foi considerado como relacionado à Administração de sevoflurano. Na experiência de pós-comercialização do produto no Japão, ocorreram 10 casos de hipertermia maligna em um total de 1 milhão de pacientes anestesiados com sevoflurano. Não é co- nhecido qualquer caso de abuso ou dependência física com sevoflurano.

POSOLOGIA E Administração:

Pré-medicação: a pré-medicação deve ser selecionada de acordo com a necessidade individual do paciente, levando em consideração que secreções podem ser levemente estimuladas pelo sevoflurano. O emprego de agentes anticolinérgicos com sevoflurano depende da situação clínica e decisão médica.

Anestesia cirúrgica: a concentração de sevoflurano liberada pelo vaporizador durante a anestesia deve ser conhecida e deve ser con- trolada através do uso de vaporizadores calibrados específicos para sevoflurano.
Indução: a dosagem deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente. Um barbitúrico de ação curta ou outro agente indutor intravenoso pode ser administrado, seguindo-se a inalação de sevoflurano. A indução com sevoflurano deve ser realizada em oxigênio, ou em uma mistura de oxigênio/óxido nitroso. Para indução anestésica, as concentra- ções inspiradas de até 8% de sevoflurano geralmente produzem anestesia cirúrgica em menos de 2 minutos, tanto em adultos quanto em crianças.
O agente é capaz de induzir anestesia na maioria dos pacientes (AD95) a uma concentração no final da expiração de 2,0 – 2,1% quando administrado em oxigênio ou ar/oxigênio. O emprego de uma concentração inicial um pouco elevada durante poucos minutos para obter uma indução rápida, certa e suave com um nível satisfató- rio de anestesia parece ser tolerado sem evidência de irritação, odor desagradável, “bucking” ou outra resistência. Em adultos, uma con- centração inspirada de sevoflurano de 0,5 – 5% usualmente, produz anestesia cirúrgica em 3,5 a 11,1 minutos. Em geral, o tempo mé- dio de indução em pediatria foi de 3,5 minutos usando sevoflurano/ óxido nitroso/oxigênio (concentração média de 3,3%/58,5%/38,2%, respectivamente), sendo 2,7 minutos para bebês menores de 1 ano de idade, 3,4 minutos para crianças de 1 a 6 anos, e 3,9 minutos para crianças maiores de 6 anos. Oitenta e seis por cento (86%) das crianças apresentaram tempo de indução menor que 5 minutos. Manutenção: níveis cirúrgicos de anestesia podem ser sustenta- dos com concentrações de 0,5 a 3% de sevoflurano, com ou sem uso concomitante de óxido nitroso. A pressão sanguínea durante a manutenção é uma função inversa da concentração de sevoflurano, na ausência de outras condições complicadoras, e suas variações podem ser corrigidas por ajustes no nível da anestesia.

Recuperação: o tempo de recuperação pós-anestésica é geralmen- te curto. Assim sendo, os pacientes podem necessitar de analgési- cos no pós-operatório imediato.

SUPERDOSAGEM:

Em caso de superdosagem, ou o que possa parecer estar relaciona- do com uma superdosagem, a seguinte conduta deve ser seguida: descontinuar a administração do produto, estabelecer a patência das vias aéreas e iniciar ventilação controlada ou assistida com oxigênio puro, mantendo a função cardiovascular em níveis adequados.

PACIENTES IDOSOS:

A CAM diminui com o passar da idade. A concentração média de sevoflurano para atingir a CAM em um paciente de 80 anos é de aproximadamente 50% daquela requerida para um paciente de 20 anos. Devido à baixa necessidade anestésica em idosos, a dose de sevoflurano deve ser ajustada de maneira compatível e cautelosa para eles.


Dizeres Legais :

Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo CRF-SP no 10.446

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Fabricante :

Cristália Produtos químicos farmacêuticos Ltda.

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Medicamentos do mesmo fabricante :

Alfast
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Besilato de Anlodipino
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Cloridrato de Lidocaina geleia
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Pancuron 2 mg ml
Pancuron
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Caso tenha alguma dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para você e não deve ser dado a outras pessoas; o medicamento pode prejudicial, mesmo a pessoas que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar qualquer efeito secundário não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

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O ministério da saúde adverte:

A auto-medicação pode fazer mal à sua saúde, lembre-se, a informação é o melhor remédio

Como descartar os medicamentos :

Todo medicamento, por conter diversas substâncias químicas, podem representar perigo ao meio ambiente e as pessoas, caso descartados incorretamente.

Nunca despeje líquidos no ralo ou em vasos sanitários, pois podem contaminar águas, mesmo no caso de cidades que contem com usinas de tratamento.

Os medicamentos são produtos que de maneira nenhuma devem ser consumidos fora do prazo de validade.

Informe-se sobre os locais que fazem a coleta adequada dos medicamentos vencidos. O sistema é parecido com o descarte de eletrônicos. Os laboratórios e postos de saúde são responsáveis pelo descarte apropriado para os remédios e algumas farmácias também recolhem os produtos.

Ampolas, seringas, agulhas e frascos de vidro danificados devem ser entregues à farmácia em uma sacola diferente daquela que contém restos de remédios

As embalagens dos medicamentos não devem ser reaproveitadas para o armazenamento de outras substâncias de consumo devido à potencial contaminação residual.

Como conservar seus medicamentos da melhor forma :

Mantenha o produto na embalagem original, tampado, guardado em lugar fresco e seco, ao abrigo da luz, de radiações e de calor excessivo.

No caso de cápsulas, não retire o sachê de sílica do interior da embalagem.

Mantenha-o longe do alcance de crianças.

Manuseie-o com as mãos limpas.

Se a embalagem contiver a etiqueta “Fórmula Fracionada”, siga a orientação descrita na etiqueta

O peso/volume do produto corresponde aquele discriminado no rótulo. A capacidade da embalagem pode ser maior do que seu conteúdo

Limpeza: essencial em qualquer situação. Mantenha os medicamentos livres de pó, partículas e mofo.

Medicamentos devem ser armazenados isoladamente de cosméticos, produtos de limpeza, perfumaria, etc.

Os medicamentos devem ser guardados em salas protegidas da entrada de insetos, roedores e aves.

Caso observe alteração de cor, odor, ou consistência, procure seu farmacêutico.

Emagrecimento e Aumento de Massa Muscular