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Miantrex - Bula

Esta bula é um registro histórico do medicamento descrito abaixo, meramente informativo e destinado ao público em geral.

Princípio ativo : Metotrexato

Apresentação:

Miantrex* CS solução injetável 25 mg/ml em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 20 ml (500 mg). Miantrex* CS solução injetável 25 mg/ml em embalagem contendo 5 frascos-ampola com 2 ml (50 mg).
Miantrex* CS solução injetável 100 mg/ml em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 ml (1g).

USO injetável POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR, INTRATECAL OU INFUsão INTRAVENOSA (vide “Posologia”)

CUIDADO: AGENTE CITOTXICO

composição:

Cada ml de Miantrex* CS 50 mg ou 100 mg contém 25 mg de metotrexato.
Excipientes: água para injetíveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clordrico e/ou hidróxido de sódio.
Cada ml de Miantrex* CS 1 g contém 100 mg de metotrexato.
Excipientes: água para injetíveis e hidróxido de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com soluções de ácido clordrico e/ou hidróxido de sódio.

PARTE II

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Este produto de uso restrito a hospitais ou ambulatérios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As Informações ao paciênte serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Miantrex* CS (metotrexato) deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25°C), protegido da luz. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
O prazo de validade é indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pois pode ser perigoso para a Saúde.
PARTE III Informações Técnicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e anlogo do ácido fólico. O fármaco entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, inibe a enzima diidrofolato redutase, que catalisa o processo de redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico. A formação inibida de tetraidrofolatos resulta na interferncia da síntese e reparo do DNA e replicação celular. A afinidade da diidrofolato redutase pelo metotrexato muito maior que a sua afinidade pelo ácido fólico ou diidrofólico, de forma que mesmo administrando-se simultaneamente grandes quantidades de ácido fólico, os efeitos do metotrexato não serão revertidos.
O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular. Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotdeos e polinucleotdeo ligase (enzima relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais como células malignas, medula óssea, células fetais, das mucosas bucais e intestinais, espermatognias e células da bexiga urinária são geralmente mais sensíveis s ações farmacológicas do metotrexato.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Consegue-se uma absorção rápida e completa do metotrexato após Administração intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,5-2 horas. Doses orais baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a absorção de doses maiores irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação. Entretanto, foi detectada uma variabilidade na absorção do metotrexato em pacientes recebendo tratamento oral devido à desnudação epitelial, mudanças na motilidade e alterações da flora intestinal induzidas pelo fármaco. Além disso, foi demonstrado que o alimento retarda a absorção e reduz a concentração máxima. Os níveis séricos máximos atingveis após Administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após injeção intramuscular, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1-4 horas após Administração oral.

Distribuição

Aproximadamente 50% do metotrexato absorvido está ligado reversivelmente s proteínas séricas, mas se difunde facilmente para as células dos tecidos corPóreos, onde o fármaco transportado ativamente através das membranas celulares.
O metotrexato é amplamente distribudo para os tecidos corPóreos, sendo que as maiores concentrações são encontradas nos rins, vescula biliar, bao, fgado e pele. Quantidades pequenas ou insignificantes atravessam a barreira hematoencefólica e atingem o líquido cefalorraquidiano após Administração oral ou parenteral, que podem ser aumentadas quando são administradas doses maiores. Foram detectadas pequenas quantidades na saliva e no leite. O fármaco atravessa a barreira placentária.
Assuntos Regulatérios Divisão médica

O metotrexato retido por vrias semanas nos rins e, por meses, no fgado, mesmo após uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem se manter e o metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.
O fármaco penetra lentamente nos líquidos acumulados em terceiros espaos, tais como derrames pleurais, ascites e edemas tissulares acentuados.

Metabolismo

O fármaco não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento com doses elevadas, o metotrexato sofre metabolização hepática e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser reconvertidas a metotrexato por enzimas do tipo hidrolase. Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente prescritas.
Antes da absorção, o metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpterico, um metabólito farmacologicamente inativo.

Excreção

A depuração plasmática descrita como sendo trifsica: a primeira fase provavelmente envolve a distribuição para os rgos, a segunda, excreção renal e a terceira, a passagem do metotrexato através da circulação entero-hepática.
A meia-vida terminal após doses orais reduzidas situa-se na faixa de 3 a 10 horas ou 8 a 15 horas, após terapia parenteral de doses elevadas. A depuração total , em média, 12 L/h, mas existe uma variação interindividual muito ampla. Foi identificada uma depuração retardada do fármaco como sendo um dos principais fatores responsveis pela toxicidade medicamentosa.
A excreção se d principalmente pelos rins, através de filtração glomerular e transporte ativo. até 92% de uma única dose são excretados inalterados na urina dentro de 24 horas após a administração IV, seguindo-se por excreção de 1-2% da dose retida diariamente.
Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente através da bile.
O padro de eliminação, entretanto, varia consideravelmente de acordo com a dosagem e via de Administração. A excreção de metotrexato fica prejudicada e ocorre acumulação mais rapidamente em pacientes com função renal insuficiente. Além disso, a administração simultânea de ácidos orgânicos fracos como os salicilatos pode suprimir a depuração do metotrexato. O fármaco lentamente liberado de compartimentos de terceiro espao, prolongando o desaparecimento do plasma e aumentando o risco de toxicidade.

Dados de segurança pré-clínicos

A DL50 intraperitoneal de metotrexato foi de 94 e 6-25 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente. A DL50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em ces, a dose intravenosa de 50 mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoitico e trato gastrintestinal.
Os efeitos txicos após administrações repetidas de metotrexato foram investigados em camundongos e em ratos. Os principais alvos do metotrexato nas esPócies animais acima
Assuntos Regulatérios Divisão médica eram os sistemas hemolinfopoitico, trato gastrintestinal, pulmães, fgado, rins, testáculos e pele. A tolerância dos camundongos a doses crônicas de metotrexato aumentou com a idade.
O metotrexato foi genotxico nos Vários testes realizados in vitro e in vivo, txico aos rgos reprodutores masculinos e embriotxico e teratogúnico em camundongos, ratos e coelhos.
Não foi encontrada qualquer evidência de carcinogenicidade nos estudos do ciclo de vida de camundongos e hamsteres. Contudo, o metotrexato, como outros fármacos citotxicos, deve ser considerado potencialmente carcinogúnico.

Indicação : Miantrex* CS (metotrexato) É um fármaco citotxico utilizado na quimioterapia antineoplsica e em certas patologias não-malignas.

Indicaçõesem oncologia

Miantrex* CS é indicado para o tratamento dos seguintes tumores slidos e neoplasias malignas hematológicas:
- Neoplasias trofoblsticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme)
- Leucemias linfocticas agudas - Cncer pulmonar de células pequenas - Cncer de cabeça e pescoo (carcinoma de células escamosas) - Cncer de mama - Osteossarcoma - Tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia menngea - Terapia paliativa de tumores slidos inoperveis - Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicaçõesnão-oncológicas
- Psorase grave

Contra indicação :

Miantrex* CS (metotrexato) É contra indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao metotrexato ou a qualquer componente da fórmula e queles portadores de insuficiência renal grave.
A presença de insuficiência hepática, alcoolismo, depressão da medula óssea (presença de anemia grave e/ou leucopenia grave e/ou trombocitopenia), infecções graves, úlcera péptica ou colite ulcerativa, gravidez e aleitamento (vide "Advertências e Precauções") requerem extrema cautela no uso do metotrexato para terapia antineoplsica enquanto representam contra-Indicaçõespara o uso em pacientes com psorase.

Advertências e Precauções
Geral

Como regra geral, a administração do metotrexato deve ser realizada sob supervisão de médicos com treinamento completo para a utilização de fármacos citotxicos. é obrigatério o controle minucioso da toxicidade, particularmente na administração de dosagens elevadas do fármaco.
Embora a probabilidade de ocorrer efeitos txicos esteja relacionada, em termos de frequência e gravidade, com a dose e/ou frequência da administração do fármaco, a toxicidade pode ocorrer em todas as doses.
Pacientes submetidos a tratamento com metotrexato devem ser informados dos riscos de toxicidade. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento, recomendando-se particular atenção aos pacientes com insuficiência renal, bem como para aqueles com derrames pleurais ou outras coleções em terceiro espao (por exemplo, ascite), uma vez que a eliminação do fármaco pode estar comprometida.
As avaliações basais de rotina devem incluir um hemograma completo, testes de função renal e hepática e uma radiografia de trax. Durante o tratamento da psorase, recomenda- se a monitoração dos parâmetros hematológicos (pelo menos uma vez ao mês) e função renal e hepática (a cada um a três meses). Em pacientes oncológicos indica-se, usualmente, uma monitoração mais frequente. A urina deve ser mantida alcalinizada ao longo de toda a terapia com metotrexato.
Pacientes em tratamento ambulatorial com metotrexato devem ser informados dos sinais e sintomas de toxicidade, da necessidade de procurar seu médico imediatamente se eles ocorrerem e da necessidade de cuidadoso acompanhamento, inclusive de testes laboratoriais regulares para monitoração da toxicidade.
As Advertências e Precauções especiais aplicam-se s seguintes situações:

Infecções

A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções srias ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.

Toxicidade gastrintestinal

Se ocorrerem vômitos recorrentes, graves ou diarreia recorrente ou estomatite ulcerativa extensa, a terapia com metotrexato deve ser descontinuada em vista do risco de enterite hemorrágica e perfuração intestinal.

Hepatotoxicidade

Alterações transitérias dos testes de função hepática (transaminases elevadas) são frequentemente observadas após a administração de metotrexato e geralmente não requerem modificação do tratamento com metotrexato. Pode ocorrer toxicidade hepática crônica (fibrose e cirrose) após tratamento prolongado (2 anos ou mais) e doses elevadas cumulativas do fármaco. Embora atualmente se acredite que a bipsia hepática seja a única medida confivel de avaliação da hepatotoxicidade induzida pelo metotrexato, os testes de função hepática devem ser repetidos periodicamente durante o perãodo de tratamento. Indica-se precaução especial na presença de dano hepático preexistente ou função hepática
Assuntos Regulatérios Divisão médica

insuficiente. Anormalidades persistentes e/ou reduções significativas da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave, requerendo avaliação.

Toxicidade pulmonar

O metotrexato tem potencial para causar toxicidade pulmonar, de forma que os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas pulmonares (por exemplo, tosse seca, improdutiva). Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deve ser descontinuado, instituindo-se uma terapia de suporte.

Neurotoxicidade

Altas doses sistémicas ou Administração intratecal de metotrexato podem causar toxicidade significativa ao SNC. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais e sintomas neurológicos. Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deve ser descontinuado, devendo ser instituída terapia apropriada.

Toxicidade cutânea

Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lmpadas solares devido a possveis reações de fotossensibilidade.

função renal

O metotrexato não nefrotxico mas quase completamente excretado pelos rins. O risco de dano renal levando insuficiência renal aguda devido, principalmente, precipitação no rim do fármaco inalterado e seus metabólitos, pode ser reduzido por hidratação oral adequada e alcalinização da urina (o metotrexato é um ácido fraco e tende a se precipitar em pH urinário abaixo de 6,0). Testes de função renal devem ser realizados periodicamente.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folúnico (folinato de cálcio) é obrigatéria na terapia de metotrexato em altas doses. a administração de ácido folúnico, hidratação e alcalinização da urina devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos txicos e da eliminação do metotrexato.
há relatos de mortes relacionadas ao uso do metotrexato no tratamento da psorase; por esta razo, no tratamento dessa patologia, o fármaco Deverá ser reservado aos casos graves, rebeldes e incapacitantes que não tenham respondido adequadamente s formas usuais de terapia e somente quando o diagnóstico for confirmado por bipsia e/ou consulta dermatológica.

Uso durante a Gravidez

Foram observados quadros de abortamento, morte fetal e/ou anormalidades congnitas em mulheres grávidas recebendo metotrexato. Se o fármaco for administrado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com metotrexato, devem ser fornecidas todas as informaçães sobre os riscos potenciais ao feto.
As mulheres com probabilidade de engravidar não devem receber o fármaco até que a gravidez esteja excluída e devem ser aconselhadas a fazer uso de métodos contraceptivos confiveis durante e até cerca de 3 meses após a descontinuação do fármaco.
Uso durante a Lactação

As mulheres devem ser instruídas a não amamentar durante o tratamento com metotrexato, uma vez que o fármaco excretado no leite materno e pode ser causa potencial de efeitos adversos sários.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar máquinas
Não existem relatos descrevendo explicitamente efeitos do tratamento com metotrexato sobre a capacidade de conduzir automáveis e usar máquinas. Entretanto, com base nas reações adversas relatadas, presume-se que o fármaco seja potencialmente perigoso.

Interações Medicamentosas:

O metotrexato frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotxicos. Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito depressão de medula óssea, bem como toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.
após a absorção, o metotrexato liga-se parcialmente é albumina sérica. O uso concomitante de outros fármacos que competem pelo mesmo sítio de ligação pode resultar em deslocamento do metotrexato, com aumento das concentrações plasmáticas e risco de toxicidade. Os salicilatos, as sulfonamidas, as sulfoniluréias, a fenitona, a fenilbutazona, o ácido aminobenzico, alguns antibióticos como as penicilinas, tetraciclina, pristinamicina, probenecida e cloranfenicol, apresentam um efeito inibidor/competitivo com o metotrexato na ligação das proteínas séricas. Além disso, compostos hipolipidmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Deve ser evitado o uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotxico ou hepatotxico, inclusive o álcool.
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com Vários fármacos antiinflamatórios não-esteroides (AINEs), inclusive Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo incerto mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitério dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
O uso concomitante de pirimetamina ou trimetoprima pode aumentar os efeitos txicos do metotrexato devido a um efeito aditivo antifolato. Por outro lado, preparações multivitamônicas incluindo ácido fólico ou seus derivados podem alterar as respostas ao metotrexato e não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.
Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito do metotrexato.
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.
O uso de anestesia com xido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando mielossupressão e estomatite graves e imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folúnico.
a administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psorase induziu lesões cutâneas ulceradas.
Foi relatado cncer de pele em poucos pacientes portadores de psorase ou micose fungide (um linfoma cutâneo de células-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).
Deve-se tomar cuidado sempre que papa de hemcias e metotrexato forem administrados concomitantemente. Pacientes que receberam infusão de metotrexato por 24 horas e transfuses subseqentes apresentaram uma probabilidade aumentada de toxicidade decorrente de concentrações séricas elevadas e prolongadas de metotrexato.
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

Incompatibilidades

Foi relatado que o metotrexato incompatével com citarabina, fluoruracila e prednisolona.

reações ADVERSAS

Muitos dos efeitos colaterais da terapia com metotrexato não podem ser evitados, tendo em vista as ações farmacológicas do fármaco. Entretanto, os efeitos adversos são geralmente reversíveis se detectados precocemente. Os principais efeitos txicos do metotrexato ocorrem em tecidos normais de proliferação rápida, particularmente a medula óssea e o trato gastrintestinal. Ulcerações da mucosa oral são, habitualmente, os sinais mais precoces de toxicidade. As reações adversas mais comuns incluem estomatite, leucopenia, náusea e desconforto abdominal; entretanto, como ocorre com outros fármacos, podem ocorrer outras toxicidades com frequências e intensidades diferentes de acordo com as vrias doses/vias de Administração.
As reações adversas relatadas para os diferentes sistemas orgânicos são as seguintes:

Efeitos Hematológicos

Depressão da medula óssea (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia) esperada após terapia com metotrexato. O nadir (efeito deteriorante máximo) dos leuccitos, neutrófilos e plaquetas circulantes habitualmente ocorre entre 5 e 13 dias após a dose IV em bolus (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leuccitos e neutrófilos podem, ocasionalmente, apresentar duas depresses, a primeira ocorrendo em 4-7 dias e um segundo nadir após 12-21 dias, seguido por recuperação. Podem ser esperadas seqelas clínicas como febre, infecções e hemorragia em vrias localizações.
Assuntos Regulatérios Divisão médica

Tambm foi relatada anemia megaloblstica, principalmente em pacientes idosos recebendo tratamento prolongado semanalmente com metotrexato. A suplementação de folato pode permitir a continuação da terapia com metotrexato com a resolução da anemia.

Efeitos Gastrintestinais

Podem ocorrer mucosite (estomatite, gengivite, glossite, enterite), bem como náuseas, vômitos e diarreia. As consequências clínicas dessa toxicidade podem ser ulceração e sangramento das membranas mucosas da boca e/ou outras porções do trato gastrintestinal, perfuração intestinal, desconforto abdominal, anorexia. a administração de metotrexato tem sido associada com hepatotoxicidade aguda e crônica. É comumente relatada a alteração dos testes de função hepática (aumentos nos níveis de transaminases e LDH), mas isso geralmente se resolve dentro de um mês da cessação da terapia. Fibrose ou cirrose hepática mais importante pode acompanhar tratamentos prolongados (2 anos ou mais) e doses elevadas cumulativas do fármaco. O risco de desenvolver hepatotoxicidade crônica em pacientes com psorase parece estar correlacionada, não somente com as doses cumulativas do fármaco, mas também com a presença de condições concomitantes como alcoolismo, obesidade, diabetes, idade avançada e uso de compostos arsenicais.

Hipersensibilidade e Efeitos Dermatológicos

Foram relatadas erupções cutâneas eritematosas, urticária e prurido após a administração de metotrexato. também foram relatadas reações anafilticas e ulceração/necrose da pele compatéveis com necrólise epidérmica tóxica. também podem ocorrer dermatites, acne/furunculose/foliculite, vasculite, petquias, equimoses, teleangiectasias, fotossensibilidade, despigmentação/hiperpigmentação da pele e alopecia. Podem aparecer queimaduras e eritema em reas psoriticas por 1-2 dias após cada dose, agravadas por exposição concomitante radiação ultravioleta.
Efeitos Pulmonares
Podem ocorrer pneumonite intersticial, fibrose intersticial, infiltrados pulmonares eosinofólicos reversíveis. Foi ocasionalmente relatada patologia pulmonar intersticial crônica. As manifestações de toxicidade pulmonar induzidas pelo metotrexato incluem febre, tosse (principalmente seca e não produtiva), dispnéia, dor torácica, hipoxemia e/ou evidência radiológica de infiltrados pulmonares (geralmente difusos e/ou alveolares).
Efeitos sobre o SNC
Relatou-se neurotoxicidade em pacientes recebendo metotrexato intratecal ou em altas doses. A aracnoidite química manifesta-se através de cefaleia, dor nas costas, rigidez de nuca. Uma forma subaguda de toxicidade pode caracterizar-se por Vários graus de paresia. também foram relatados paraplegia e aumento da pressão liqurica. Uma síndrome tardia, ocorrendo meses ou anos após o tratamento, caracterizada por leucoencefalopatia necrotizante. A síndrome pode iniciar-se de forma insidiosa e progredir para um estado confusional, estupor, convulsões, ataxia e demncia. Os efeitos são dose-relacionados e ocorrem particularmente quando o metotrexato intratecal é administrado em doses acima de 50 mg em combinação com irradiação craniana e terapia sistémica com metotrexato. Foi registrado prejuzo cognitivo em crianças que receberam metotrexato intratecal juntamente com irradiação craniana.

Efeitos Reprodutivos e Urogenitais
Assuntos Regulatérios Divisão médica

Podem ocorrer insuficiência renal, azotemia, cistite, hematéria. também foram relatados oognese e espermatognese defeituosas, oligospermia transitéria, disfunção urogenital, corrimento vaginal, infertilidade, quadros de abortamento e defeitos fetais.
Carcinogenicidade
Relatou-se que fármacos citotxicos estáo associados com risco aumentado de desenvolvimento de tumores secundários em seres humanos. Foi relatada evidência de danos cromossmicos em células somáticas de animais e em células de medula óssea de seres humanos com metotrexato.
Outros Efeitos Adversos
Foram relatados outros efeitos adversos em associação com o uso de metotrexato, os quais incluem febre, calafrios, mal-estar, fadiga, cefaleia, tonturas, sonolência, tinido, visão borrada e desconforto ocular. também foram relatadas alterações metabólicas, precipitação de diabete e efeitos osteoporticos, inclusive necrose assptica da cabeça do fmur.

POSOLOGIA

Indicaçõesem oncologia

A dose do metotrexato para Indicaçõesoncológicas habitualmente baseada na rea de superfcie corPórea (m2) do paciente ou no peso corPóreo (kg). Entretanto, se o paciente for obeso ou tiver retenção hádrica grave, a dosagem deve ser baseada no peso corPóreo ideal estimado.
A faixa de dose terapêutica do metotrexato para Indicaçõesoncológicas muito ampla. A dose, as vias intravenosa (injeção em bolus ou infusão), intramuscular, intratecal e esquemas de Administração variam de acordo com a doença que está sendo tratada, os tratamentos citotxicos concomitantes que estáo sendo empregados (fármacos e radioterapia), a condição do paciente e a disponibilidade de adequadas medidas quimioprotetoras / de suporte.
De um modo geral, as doses devem ser reduzidas em função de deficiências hematológicas e insuficiência renal ou hepática. Doses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente administradas através de infusão intravenosa lenta, durante perãodos que não devem exceder a 24 horas, sendo que parte da dose injetada inicialmente por via IV rápida. A solução final de infusão deve ser diluda em meio adequado, estáril, isento de conservantes (como por exemplo, soro fisiológico ou soro glicosado a 5%). As doses intravenosas (IV) de metotrexato variam, usualmente, de 30 a 120 mg/m2/ciclo em pacientes com função renal normal. Doses de metotrexato to elevadas quanto 12-15 g/m2 podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de osteossarcoma), as quais devem sempre ser administradas com ácido folúnico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade excessiva. Além disso, doses altas não devem ser administradas por push IV e necessitam de pré-hidratação e alcalinização da urina. A dosagem do metotrexato deve ser ajustada se o fármaco for utilizado em associação com outros agentes quimioterpicos com sobreposição de toxicidades. necessário ter especial cuidado no caso de associações com outros fármacos nefrotxicos (por exemplo, cisplatina).
Os exemplos de doses abaixo tém sido empregados nas Indicaçõesque se seguem:
Assuntos Regulatérios Divisão médica

Coriocarcinoma e doenças trofoblsticas similares 15 a 30 mg/dia em ciclos teraPóuticos de 5 dias. Os ciclos são usualmente repetidos 3 a 5 vezes, caso necessário com intervalos de repouso de uma ou duas semanas (6 - 12 dias, em média), até o desaparecimento de qualquer efeito txico porventura manifestado. A eficácia é avaliada através da dosagem das gonadotrofinas coriúnicas urinárias (GCU) de 24 horas, que devem retornar ao normal, ou a menos que 50 UI/24h, após o 3o ou 4o ciclo. Recomenda-se um ou dois ciclos suplementares após a normalização das GCU. Antes de cada ciclo É essencial cuidadosa avaliação clínica. Doses semelhantes de metotrexato tém sido também utilizadas no tratamento de mola hidatiforme e do corioadenoma destruens.
Leucemia aguda linfoctica (linfoblstica)
No uso isolado, a dose na fase aguda de 20 - 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana, e a dose de manutenção é de 15 - 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana, geralmente associado a outros quimioterpicos. Diante de recidiva, a remissão pode ser novamente obtida com a administração do esquema inicial. Quando empregado em associação É corticoterapia, o metotrexato Deverá ter sua dose reduzida em relação ao seu emprego isolado.

Leucemia menngea

Pelo fato dos portadores de leucemia estarem sujeitos invasão leucmica do sistema nervoso central, que poderá ou não apresentar sintomatologia, recomendável a análise rotineira do líquido cefalorraquidiano (LCR) em tais pacientes. devido à marcante frequência da leucemia menngea, é agora uma prtica comum administrar o metotrexato intratecalmente como profilaxia, uma vez que a passagem da droga do sangue para o líquido cefalorraquidiano mínima. Por via IT, a administração feita sob forma de solução, na dose de 12 mg/m2 (recomendando-se 15 mg como dose máxima), a intervalos de 2 a 5 dias. A solução final de infusão deve apresentar uma concentração de 1 mg/ml em meio adequado, estáril, isento de conservantes (como por exemplo, soro fisiológico ou soro glicosado a 5%). O metotrexato é administrado até que a contagem de células no LCR retorne ao normal, ponto em que se aconselha uma dose adicional. Doses elevadas podem ocasionar convulsões, porêm qualquer que seja a dose injetada por via IT pode desencadear efeitos indesejáveis, principalmente de natureza neurológica. após Administração IT, a droga aparece em concentrações significativas na circulação, quando pode dar origem toxicidade sistémica. Por conseguinte, a terapia antileucmica sistémica com o medicamento deve ser apropriadamente ajustada, reduzida ou interrompida. O envolvimento focal do SNC poderá não responder quimioterapia por via IT.
Alternativamente, foi sugerido um esquema baseado na idade do paciente, com crianças abaixo de 1 ano recebendo 6 mg, 8 mg para crianças de 1 ano, 10 mg para as de 2 anos e 12 mg para aquelas com 3 anos ou mais.
Não deve ser realizada radioterapia envolvendo o sistema nervoso central concomitantemente com metotrexato IT.

Cncer de mama

O metotrexato, em doses IV de 10-60 mg/m2, É comumente includo em regimes combinados cclicos com outros agentes citotxicos, no tratamento do cncer avançado de mama. Esquemas similares tém sido também utilizados como terapia adjuvante em casos precoces após mastectomia e/ou radioterapia.
Terapia paliativa de tumores slidos inoperveis

têm sido recomendadas doses de 25 a 50 mg por semana, por via intramuscular. Doses de 30 mg a 50 mg tém sido aplicadas por perfusão, diludas em soro fisiológico e instiladas em cavidades do corpo relacionadas ao tumor.

Indicaçõesnão oncológicas

No tratamento de Indicaçõesnão-oncológicas, são normalmente utilizadas doses baixas (administradas por injeção IM).
Psorase grave (vide "Advertências e Precauções")
Dose única de 10 a 25 mg por semana, IM ou IV, até obtenção de resposta adequada. Ao se decidir pela quimioterapia da psorase com metotrexato, recomenda-se avaliação da funcionalidade renal, hepática e hematopoitica antes da terapia, periodicamente, no decorrer desta e antes de sua reinstituição. Pacientes femininos devem ser orientadas no sentido de evitar a concepção durante pelo menos 8 semanas após a terapia com metotrexato. Uma vez obtida resposta clínica, a dose Deverá ser reduzida ao mínimo possível e administrada a intervalos maiores.

Instruções de Uso/Manuseio

Medidas de Proteção - são necessárias as seguintes medidas de proteção devido à natureza tóxica desta substância:
- a equipe deve ser treinada para efetuar as Técnicas adequadas para reconstituição e manuseio; - as mulheres grávidas da equipe não devem trabalhar com este fármaco; - os profissionais que estiverem manuseando o metotrexato injetável devem receber equipamento de proteção: culos, aventais, bem como luvas e mêscaras descartveis;
- deve ser designada uma rea para a reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfcie de trabalho deve ser protegida com papel absorvente revestido de plástico no verso, descartvel; - todos os itens utilizados para a reconstituição, Administração e limpeza, inclusive as luvas, devem ser colocados em recipientes descartveis, especiais para material de alto risco, para incineração em alta temperatura;
- ao contato acidental, a pele ou os olhos devem ser imediatamente lavados com grandes quantidades de água ou solução de bicarbonato de sódio; deve-se procurar por cuidados médicos.
Conservação
Miantrex* CS (metotrexato) deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25° C), protegido da luz. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

Superdosagem :

Superdosagem aguda com metotrexato pode acarretar em mielossupressão grave e toxicidade gastrintestinal, com anorexia, perda progressiva de peso e diarreia sanguinolenta. O ácido folúnico (folinato de cálcio) É um agente potente de neutralização dos efeitos txicos imediatos de superdosagens de metotrexato administradas inadvertidamente. a administração de ácido folúnico deve ser iniciada o mais precocemente possível, de pReferência dentro da primeira hora, administrado por infusão IV em doses de até 75 mg por 12 horas, seguido de quatro doses de 12 mg IM, a cada 6 horas. Diante de efeito adverso com doses médias de metotrexato, o ácido folúnico poderá ser administrado na dose de 6 a 12 mg via IM, a cada 6 horas (quatro doses). De uma forma geral, diante de suspeita de superdosagem, a dose do antídoto deve ser igual ou maior que a dose deletária de metotrexato e Deverá ser injetada em até 1 hora após a administração do quimioterpico. Eventualmente podem ser necessários outros meios teraPóuticos de suporte tais como transfusão sanguínea e dilise renal.
Em caso de superdosagem maciça, pode ser necessária hidratação e alcalinização urinária para prevenir a precipitação do fármaco e/ou de seus metabólitos nos tbulos renais. A superdosagem intratecal inadvertida pode ser tratada através de outra punção lombar realizada imediatamente após o reconhecimento da superdosagem para permitir que o líquido cefalorraquidiano drene por gravidade. Se a dose exceder 100 mg, deve ser considerada a realização de intervenção neurocirúrgica imediata, com perfusão ventriculolombar após drenagem imediata do líquido cefalorraquidiano; a drenagem contínua ou trocas múltiplas do líquido cefalorraquidiano também podem ser levadas em consideração, mas provavelmente não serão to eficazes.

PACIENTES IDOSOS

O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes idosos, aplicando-se todas as recomendações anteriormente descritas.
Assuntos Regulatérios Divisão médica
PARTE IV
MS – 1.0216.0182 farmacêutica responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP – no 36144
VENDA SOB PRESCRIção médica USO RESTRITO A HOSPITAIS CUIDADO: AGENTE CITOTXICO

Fabricante :

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.

Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555 CEP 07112-070 – Guarulhos – SP CNPJ no 46.070.868/0001-69

Fale Pfizer 0800-7701575

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

Medicamentos do mesm fabricante :

Adriblastina, Aracytin, Aromasin, Bextra, Caverject, Dalacin V, Dalacin, Detrusitol, Diabinese, Dostinex, Dostinex, Drenol, Ecalta, Epelin, Eunades, Farlutal, Farmorubicina, Feldene, Fibrase, Fragmin, Frontal, Gelfoam, Genotropin, Geodon, Gino-fibrase, Gino-pletil, Gino-tralen, Kitnos, Legifol, Lomotil, Loniten, Lopid, Lyrica, Macugem, Mansil, Miantrex, Miantrex, Minipres, Minipress, Neuronti, Norvas, Ponsta, Propi, Vncizinacs


Advertências :

Leia atentamente a bula antes de tomar qualquer medicamento.

Caso tenha alguma dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para você e não deve ser dado a outras pessoas; o medicamento pode prejudicial, mesmo a pessoas que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar qualquer efeito secundário não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Esta bula pode ser utilizada apenas como uma referência secundária e informativa, pois trata-se de um registro histórico deste medicamento, portanto apenas a bula que acompanha o medicamento está atualizada de acordo com a versão comercializada. Sendo assim este texto não pode substituir a leitura da bula original.

O ministério da saúde adverte:

A auto-medicação pode fazer mal à sua saúde, lembre-se, a informação é o melhor remédio

Como descartar os medicamentos :

Todo medicamento, por conter diversas substâncias químicas, podem representar perigo ao meio ambiente e as pessoas, caso descartados incorretamente.

Nunca despeje líquidos no ralo ou em vasos sanitários, pois podem contaminar águas, mesmo no caso de cidades que contem com usinas de tratamento.

Os medicamentos são produtos que de maneira nenhuma devem ser consumidos fora do prazo de validade.

Informe-se sobre os locais que fazem a coleta adequada dos medicamentos vencidos. O sistema é parecido com o descarte de eletrônicos. Os laboratórios e postos de saúde são responsáveis pelo descarte apropriado para os remédios e algumas farmácias também recolhem os produtos.

Ampolas, seringas, agulhas e frascos de vidro danificados devem ser entregues à farmácia em uma sacola diferente daquela que contém restos de remédios

As embalagens dos medicamentos não devem ser reaproveitadas para o armazenamento de outras substâncias de consumo devido à potencial contaminação residual.

Como conservar seus medicamentos da melhor forma :

Mantenha o produto na embalagem original, tampado, guardado em lugar fresco e seco, ao abrigo da luz, de radiações e de calor excessivo.

No caso de cápsulas, não retire o sachê de sílica do interior da embalagem.

Mantenha-o longe do alcance de crianças.

Manuseie-o com as mãos limpas.

Se a embalagem contiver a etiqueta “Fórmula Fracionada”, siga a orientação descrita na etiqueta

O peso/volume do produto corresponde aquele discriminado no rótulo. A capacidade da embalagem pode ser maior do que seu conteúdo

Limpeza: essencial em qualquer situação. Mantenha os medicamentos livres de pó, partículas e mofo.

Medicamentos devem ser armazenados isoladamente de cosméticos, produtos de limpeza, perfumaria, etc.

Os medicamentos devem ser guardados em salas protegidas da entrada de insetos, roedores e aves.

Caso observe alteração de cor, odor, ou consistência, procure seu farmacêutico.

Emagrecimento e Aumento de Massa Muscular