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Gliadel - Bula

Esta bula é um registro histórico do medicamento descrito abaixo, meramente informativo e destinado ao público em geral.

Princípio ativo : Carmustina

Apresentação : 7.7 mg Implante

Indicações:

Os implantes GLIADEL permitem difundir a carmustina directamente no local do tumorcerebral. A carmustina pertence a um grupo de substâncias anti-cancergenas quepermitem diminuir a proliferação de determinadas células tumorais localizadas nocrebro.

GLIADEL Implantes pode ser usado em combinação com radiações para tratamento detumores cerebrais.

Foi demonstrado que os implantes GLIADEL prolongam a sobrevivncia dos doentescom tumor cerebral.

2. ANTES DE RECEBER IMPLANTES GLIADEL

Não utilize GLIADEL
- se tem alergia (hipersensibilidade) carmustina ou ao Polifeprosano 20.

utilização com outros medicamentos
Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Gravidez e aleitamento
Consulte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento.
GLIADEL implante não foi estudado em mulheres grávidas. A substância ativacarmustina demonstrou afectar adversamente os recêm-nascidos. GLIADEL implante nãoDeverá ser usado se estiver grávida ou a amamentar.

Condução de veículos e utilização de máquinas
A condução de veículos e a utilização de máquinas não são recomendadas após otratamento. Verifique junto do seu médico se pode conduzir ou utilizar quaisquerinstrumentos ou máquinas.

3. COMO são UTILIZADOS OS IMPLANTES GLIADEL

A utilização dos implantes GLIADEL está estritamente reservada ao adulto.

O cirurgio ou o farmacêutico Deverá confirmar se o produto está disponível aquando daoperação. após a excisão do tumor cerebral, o cirurgio insere até oito implantes noespao ocupado pelo tumor. O cirurgio decidirá quantos implantes serão colocados nacavidade criada pela remoção do tumor. Os implantes são colocados de maneira a cobriro melhor possível o tumor. após a operação, os implantes dissolvem-se lentamente aolongo de um perãodo de duas a três semanas, libertando assim a carmustina nas célulascircundantes.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

4. Efeitos secundários POSSVEIS

Como todos os medicamentos, GLIADEL pode causar efeitos secundários, no entantoestes não se manifestam em todas as pessoas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundáriosnão mencionados nesta bula, informe o seu médico ou contacte o hospital maispróximo.

Os efeitos secundários mais frequentemente observados durante os ensaios realizadossobre glioma (tumor cerebral) maligno tanto de diagnóstico recente (120 doentes) comode diagnóstico recorrente (110 doentes) são apresentados a seguir.

As quatro categorias de efeitos secundários seguintes poderão estar eventualmenteligados ao tratamento com implantes GLIADEL:
1. Ataques (epilpticos) foram muito frequentes. A maior parte deles teve umaintensidade ligeira a moderada e ocorreu nos 5 dias que se seguiram é operação cirúrgica.
2. O inchao do crebro foi igualmente muito frequente. O desenvolvimento do inchaodo crebro significa que irá precisar de uma nova operação para retirar os implantes ouseus remanescentes.
3. Os problemas de cicatrização da ferida cirúrgica graves e mdios foram igualmentemuito frequentes.
4. Infecções do crebro (infecção no crnio) como a meningite ou abcesso (concentraçãolocalizada de Pós) foram comuns.

Os seguintes efeitos secundários foram observados nos doentes durante os ensaios, sendosemelhantes aos observados por doentes submetidos a intervenção cirúrgica devido acancro cerebral, sem inserção de GLIADEL Implantes.

Os efeitos secundários continuam na Pógina seguinte.

os secundários muito frequentes (> 10 doentes em cada 100)

- Alterações metabólicas e nutricionais
Cicatrização anormal (lenta) da ferida cirúrgica

- Afecções do sistema nervoso
Fraqueza, especialmente de um lado do corpo; convulsão (espasmos); confusão; inchaodo crnio; depressão, sonolência; problemas de elocução

- Afecções vasculares
Inflamação vascular

- Afecções gastrointestinais (perturbações do estômago e intestino)
Nuseas; vômitos, obstipação

- Afecções da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea; queda de cabelo

- Afecções dos rins e vias urinárias
Infecção urinária.

- Perturbações gerais e anomalias no local da administração
Agravamento das condições gerais; infecção; dor de cabeça; sensação de fraqueza; febre;dor itos secundários frequentes (entre 1 e 10 doentes em cada 100)

- Afecções hematológicas e do sistema linfático
Redução da quantidade de glbulos vermelhos, que pode causar palidez, fadiga e perdade flego; redução da quantidade de plaquetas sanguíneas, o que aumenta o risco de hemorragia; aumento da quantidade de glbulos brancos.

- Afecções endócrinas (problemas hormonais)
Diabetes mellitus (concentração anormalmente elevada de açúcar no sangue)

- Perturbações do metabolismo e da nutrição

Edema perifrico (excesso de líquido nos braos ou nas pernas); baixa concentração desódio no sangue, o que pode provocar fadiga e confusão, crispação dos mêsculos,espasmos e coma; baixa concentração de potássio no sangue, o que pode provocarfraqueza muscular, crispação ou anomalias no ritmo cardíaco.

- Afecções do sistema nervoso
Amnsia (perda de memria); aumento da pressão arterial no crnio devido a um excessode líquido; alterações da personalidade, ansiedade excessiva; paralisia do rosto; falta decoordenação; diminuição da sensibilidade estimulação; sensação anormal de ardor eformigueiro; pensamentos anmalos; dificuldades em andar, vertigens; crise de epilepsia
(espasmos); alucinações, insônias; tremores; meningite (inflamação na cabeça); abcesso
(acumulação de Pós); perda de consciência.

- Afecções oculares
Visão enevoada ou perturbada; inchao em volta dos olhos, dores nos olhos.

- Afecções respiratórias, torácicas e do mediastino
Infecção dos pulmães ou pneumonia que provoca a perda de flego, tosse e elevação datemperatura.

- Afecções gastrointestinais (perturbações do estômago e intestino)
Infecção microbiana da boca; diarreia; obstipação; incontinncia fecal (movimentosintestinais descontrolados); dificuldade em engolir; sangramento no estômago ou nosintestinos.

- Afecções mêsculo-esquelticas e sistémicas
Infecção generalizada

- Afecções dos rins e vias urinárias
Incontinncia urinária

- Perturbações gerais e anomalias no local da administração
Dor abdominal, das costas e do peito; inchao do rosto; abcesso (concentração localizadade Pós); ferida acidental; reação alérgica; dor no pescoo e infecção do sistemasanguíneo.

5. COMO CONSERVAR OS IMPLANTES GLIADEL

Manter os implantes GLIADEL fora do alcance e da vista das crianças.
A conservar no congelador a uma temperatura inferior ou igual a -20C.
As saches exteriores que não tenham sido abertas podem ser conservadas a umatemperatura não superior a 22C durante um perãodo máximo de seis horas.
O medicamento pode ser congelado novamente apenas uma vez, caso as saches nãotenham sido abertas e mantidas durante um perãodo máximo de 6 horas a umatemperatura não superior a 22C. Depois de novamente congelado, o produto deve serutilizado num prazo máximo de 30 dias.

Não utilize GLIADEL após o prazo de validade impresso na embalagem exterior. Omédico ou farmacêutico do hospital Deverá verificar a data de expiração do prazo devalidade antes de utilizar os implantes.

6. Outras informações

Qual a composição de GLIADEL
Cada implante contém 7.7 mg da substância ativa carmustina.
Os implantes contém igualmente o excipiente (ingrediente inactivo) polifeprosano 20

Qual o aspecto de GLIADEL e o conteúdo da embalagem

Os implantes GLIADEL estáo disponíveis em embalagens de oito unidades implantveis.
Cada unidade embalada individualmente numa sache coberta por uma folha dealumínio.

Fabricante :

Titular
da
AIM Fabricante
(Importador)
MGI
PHARMA
LIMITED
IDIS
Limited
Holborn Gate, 1st Floor, 330 High Holborn
Unit 3 Canada Road, Byfleet, Wes.

Byfleet
London,WC1V 7QT, United Kingdom

Surrey, KT14 7JX,, United Kingdom
Tel: +44. 207 203 8384

Tel: +44 (0) 1932 824026
Fax: +44. 207 203 8417

Fax: +44 (0) 1932 824226

Comercializado por :

Esteve Farma, Lda. Avda. Do Forte, 3- Edificio Suecia II
Piso 4 2790-073 Carnaxide
Dir. Técnica: Ana Gusmo (Farmaceutica)

*

As informaçães seguintes são exclusivamente destinadas aos profissionais de Saúde:

BULA INFORMATIVA PARA OS PROFISSIONAIS DE Saúde

NOME DO MEDICAMENTO

Gliadel 7,7 mg implante

composição QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada implante de GLIADEL contém 7,7 mg de carmustina.

Excipiente: 192.30 mg de polifeprosano 20 por implante.

Lista completa dos excipientes, ver secção 6.1.

FORMA farmacêuTICA

Implante

InformaçãES clínicaS

4.1 Indicaçõesterapêuticas

GLIADEL é indicado em doentes com glioma maligno de elevado grau diagnosticados denovo como um adjuvante a cirurgia e radiação. GLIADEL é indicado na terapêuticaadjuvante da cirurgia em doentes com glioblastoma multiforme recorrente,histologicamente comprovado, para os quais esteja indicada a ressecção cirúrgica.

4.2 Posologia e modo de Administração

Apenas para administração intralesional em doentes adultos.

Cada implante de GLIADEL contém 7,7 mg de carmustina, resultando numa dose totalde 61,6 mg quando se colocam os oito implantes na cavidade de ressecção do tumor.

Recomenda-se a colocação de um máximo de oito implantes se o tamanho e forma dacavidade de ressecção o permitirem. Os implantes partidos ao meio podem ser utilizados,mas os implantes partidos em mais do que dois bocados devem ser rejeitados e colocadosem recipientes dedicados para resduos biológicos (ver a secção 6.6).

Recomendamos que a colocação dos implantes seja efectuada directamente a partir daembalagem interior esterilizada do medicamento para dentro da cavidade de ressecção.
Pode ser colocada oxicelulose regenerada sobre os implantes para os fixar superfcie dacavidade (ver secção 6.6).

4.3 Contra-Indicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a carmustina, ou a qualquer dos excipientes de
GIADEL.

4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização

Os doentes submetidos a craniotomia devido a glioblastoma e que são tratados comimplantes de GLIADEL devem ser cuidadosamente monitorizados em função dascomplicações conhecidas da craniotomia, as quais incluem convulsões, infecçõesintracranianas, cicatrização anormal e edema cerebral (ver secção 4.8 ?Efeitosindesejáveis?). Foram relatados casos de efeito de massa intra-cerebral que nãorespondeu aos corticosteroides em doentes tratados com os implantes de GLIADEL,incluindo um caso de hárnia cerebral. necessária a monitorização cuidadosa em doentestratados com GLIADEL em relação a edema cerebral/hipertensão intracraniana comconsequente utilização de esteroides (ver secção 4.8). O extravazamento do FCS foi maisfrequente em doentes tratados com GLIADEL. é indicada atenção ao fecho dural provade água e tratamento local de feridas (ver secção 4.8).

O desenvolvimento de edema cerebral com efeito massivo (devido à recorrência tumoral,infecção intracraniana, ou necrose) pode necessitar de re-operação e, em alguns casos,remoção de GLIADEL ou seus remanescentes.

Deve ser evitada a comunicação entre a cavidade de ressecção cirúrgica e o sistemaventricular, para impedir que os implantes passem para o sistema ventricular e possamprovocar hidrocefalia obstrutiva. Caso exista uma comunicação maior que o dimetro doimplante, esta deve ser fechada antes da implantação de GLIADEL.

A tomografia axial computadorizada e a ressonncia nuclear magnética podem revelaruma intensificação no tecido cerebral que rodeia a cavidade da ressecção depois dacolocação dos implantes de GLIADEL. Esta intensificação pode ser consequncia doedema e da inflamação provocados pelos implantes de GLIADEL ou pela progressão dotumor.

4.5 Interações Medicamentosas: e outras formas de interaçã.

As interações de GLIADEL com outros medicamentos ou com quimioterapia não foramformalmente avaliadas.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez:
Não existem estudos sobre a utilização dos implantes de GLIADEL em mulheresgrávidas nem estudos que avaliem a toxicidade dos implantes de GLIADEL sobre areprodução. A carmustina, a substância ativa dos implantes de GLIADEL, quando

Administrada por via sistémica, pode ter feitos genotxicos e pode afectar odesenvolvimento fetal. Assim sendo, normalmente os implantes de GLIADEL não devemser utilizados durante a gravidez. Caso a indicação de utilização dos implantes de
GLIADEL durante uma gravidez venha a ser considerada, a doente deve ser informadasobre o potencial risco para o feto. No caso de doentes que engravidem durante o tratamento com os implantes de GLIADEL, deve procurar-se aconselhamento genético.

Aleitamento:
Não se sabe se os componentes dos implantes de GLIADEL são excretados no leitematerno. Dado que alguns fármacos são excretados no leite materno e considerando orisco potencial dos efeitos adversos graves da carmustina nas crianças lactentes, oaleitamento está contra indicado.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizarmáquinas. No entanto, não é aconselhável conduzir após o tratamento.

4.8 Efeitos indesejáveis

O espectro de efeitos indesejáveis observados em doentes com glioma maligno de altograu diagnosticados de novo e glioma maligno recorrente foi geralmente consistente comos que foram observados nos doentes que foram submetidos a uma craniotomia paraglioma maligno.

Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis devem ser indicados por ordemdecrescente de gravidade.

Cirurgia Primria

Os seguintes dados são os efeitos adversos que ocorrem mais frequentemente, observadosem 5% ou mais dos 120 doentes com glioma maligno diagnosticado de novo tratadoscom GLIADEL durante o ensaio.

Efeitos Adversos Frequentes Observados em ? 5% de Doentes Recebendo GLIADEL na
Cirurgia Inicial

Classe do rgo
Efeitos adversos
Doenças endócrinas
frequente
Diabetes mellitus
muito
Perturbações da cicatrização
Doenças do metabolismo e da
frequente
nutrição
frequente Edema
perifrico
muito
Hemiplegia, convulsões, confusão,
Doenças do sistema nervoso
frequente
edema cerebral, afasia, depressão,sonolência, perturbações de discurso

frequente Amnsia,
hipertensão
intra-craniana,
desordens de personalidade,ansiedade, paralisia facial, neuropatia,ataxia, hipostesia, parestesia,alterações da consciência, perturbaçãodo andar, tonturas, convulsão degrande mal, alucinações, insônia,tremor
frequente
Edema conjuntival, perturbação de
Afecções oculares
visão, campo visual defeituoso
muito
tromboflebite profunda
Cardiopatias, Vasculopatias
frequentefrequente
Embolia pulmonar, hemorragia
Doenças respiratórias, torácicas e
frequente Pneumonia
do mediastino
muito
Nuseas, vômitos, obstipação
Doenças gastrointestinais
frequentefrequente Diarreia
Afecções dos tecidos cutâneos e
muito
Erupção cutânea, alopécia
subcutâneas
frequentefrequente
Infecção do trato urinário,
Doenças renais e urinárias
incontinncia urinária
muito
reação de agravamento, dor de
frequente
cabeça, astenia, infecção, dor, febre
Perturbações gerais e alterações no frequente
Dor abdominal, lombalgia, edema
local de Administração
facial, dor torácica, abcesso, lesõesacidentais
muito frequente: ?10% e frequente: 1-<10.

A hipertensão intra-craniana esteve presente em mais doentes tratados com GLIADELque em doentes com tratados Placebo (9.2% vs. 1.7%). Foi tipicamente observado tarde,na altura da recorrência do tumor, e foi improvável que estivesse associado ao uso de
GLIADEL (ver secção 4.4). .

O extravazamento de FCS foi mais comum em doentes tratados com GLIADEL que emdoentes tratados com placebo. Contudo, não houve aumento de infecções intra-cranianase outras perturbações (ver secção 4.4.

Cirurgia para Doença Recorrente
Os seguintes efeitos adversos Pós-operatérios foram observados em 4% ou mais dos 110doentes recebendo GLIADEL na cirurgia recorrente num ensaio clínico controlado. Comexcepção dos efeitos no sistema nervoso, em que existe uma possibilidade de os adesivosde placebo terem tido uma responsabilidade, apenas são listados os efeitos maisfrequentes no grupo com GLIADEL. Estes efeitos adversos não estiveram presentes nopré-operatério nem foram agravados no Pós-operatério durante o perãodo de follow-up. Operãodo de follow-up foi de até 71 meses.

Efeitos Adversos Frequentes em ? 4% de Doentes Recebendo GLIADEL na Cirurgia
Recorrente

Classe do rgo
Efeitos adversos
Doenças do sangue e do sistema
frequente Anemia
linfático
muito
Perturbações da cicatrização
Doenças do metabolismo e da
frequente
nutrição
frequente Hiponatremiamuito
Convulsões, hemiplegia, dor de
frequente
cabeça, sonolência, confusão
Doenças do sistema nervoso
frequente
Afasia, letargia, edema cerebral,hipertensão intra-craniana, meningiteou abcesso
frequente
tromboflebite profunda, embolia
Cardiopatias, Vasculopatias
pulmonar
Doenças respiratórias, torácicas e
frequente Pneumonia
do mediastino
frequente
Nuseas, náuseas e vômitos, moniliase
Doenças gastrointestinais
oral
Afecções dos tecidos cutâneos e
frequente
Erupção cutânea
subcutâneas
Doenças renais e urinárias
muito
Infecção do trato urinário
frequentemuito
Febre
Perturbações gerais e alterações no frequente
local de Administração
frequente Infecção,
dor
muito frequente : ?10% e frequente: 1-<10.

Os seguintes efeitos secundários, que não se encontram listados na tabela anterior, foramobservados em menos de 4% dos doentes mas em pelo menos 1% dos doentes tratadoscom GLIADEL em todos os estudos. Os efeitos listados não estiveram presentes no préoperatério nem agravaram no Pós-operatério. Não se Póde determinar se GLIADELprovocou estes efeitos.

Efeitos Adversos Frequentes em 1% a 4% de Doentes Recebendo GLIADE.

Classe do rgo
Efeitos adversos
Doenças do sangue e do sistema
frequente Trombocitopenia,
leucocitose
linfático
frequente hiperglicmia,
hipocalimia,
Doenças do metabolismo e da
hiponatremia
nutrição

frequente
Hidrocefalia, depressão, alterações deconsciência, ataxia, tonturas, insônia,hemiplegia, coma, amnsia, diplopia,
Doenças do sistema nervoso
reações paranicas
pouco
Hemorragia cerebral, enfarte cerebral
frequente
Afecções oculares
frequente
Perturbação de visão, dor ocular
Cardiopatias, Vasculopatias
frequente
hipertensão, hipotensão
Doenças respiratórias, torácicas e frequente
Infecção, pneumonia de aspiração
do mediastino
frequente
Diarreia, obstipação, disfagia,
Doenças gastrointestinais
hemorragia gastrointestinal,incontinncia fecal
Afecções dos tecidos cutâneos e
frequente Erupção
cutânea
subcutâneas
Afecções mêsculo-esquelticas e frequente infecçãodos tecidos conjuntivos
Doenças renais e urinárias
frequente
Incontinncia urinária
frequente
Edema perifrico, dor cervical, lesões
Perturbações gerais e alterações
acidentais, lombalgia, reação alérgica,
no local de Administração
astenia, dor torácica, spsis
muito frequente: ?10% frequente: 1-<10% e pouco frequente

As quatro categorias seguintes de efeitos adversos encontram-se possivelmenterelacionadas com o tratamento com os implantes de GLIADEL.

Convulsões:
No ensaio de cirurgia inicial a Incidência de convulsões nos primeiros 5 dias após aimplantação foi 2,5% no grupo com GLIADEL.

No ensaio de cirurgia para doença recorrente, a Incidência de convulsões Pós-operatériasfoi de 19% em doentes tratados com GLIADEL. Neste estudo, 12/22 (54%) dos doentestratados com GLIADEL experimentaram a primeira nova ou agravada convulsão nosprimeiros cinco dias no Pós-operatério. O tempo mdio para o aparecimento da primeiranova ou agravada convulsão Pós-operatéria foi de 3.5 dias em doentes tratados com
GLIADEL.

Edema cerebral:
O desenvolvimento de edema cerebral com efeito massivo (devido à recorrência dotumor, infecção intra-craniana ou necrose) pode necessitar da realização de uma novaintervenção cirúrgica e, caso seja necessário, da remoção dos implantes ou dos seusremanescentes (ver secção 4.4)..

Perturbação da cicatrização: foram observadas as seguintes perturbações de cicatrizaçãoem ensaios clínicos com GLIADEL: deiscncia de feridas, cicatrização retardada de

feridas, efuses subgaleais, subdurais ou de ferimento, e perdas de fluido cerebrospinal
(FCS).

Durante o ensaio de cirurgia inicial, ocorreram perdas de fluido cerebrospinal em 5% dosrecipientes de GLIADEL. Durante a cirurgia, deve ser obtido um fecho dural prova de
água para minimizar o risco de perda de fluido cerebrospinal (ver secção 4.4)..

Infecções intra-cranianas:
No ensaio de cirurgia inicial, a Incidência de abcesso cerebral ou meningite foi de 5% emdoentes tratados com GLIADEL.

No cenrio recorrente, a Incidência de abcesso cerebral ou meningite foi de 4% emdoentes tratados com GLIADEL.

Num estudo clínico publicado, foi relatada a formação de quistos após o tratamento com
GLIADEL. Esta reação ocorreu em 10% dos doentes observados no estudo, contudo, aformação de quistos É possível após a resseção de um glioma maligno.

4.9 Sobredosagem

Não se aplica.

PROPRIEDADES FARMACOlógicAS

1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmco-terapêutico: Agentes antineoplásicos, Código ATC: LO1ADOI

Dados pré-clínicos

Os implantes de GLIADEL libertam a carmustina directamente na cavidade cirúrgicaapós a ressecção tumoral. Com a exposição ao ambiente aquoso da cavidade, as ligaçõesanidrido do copolómero são hidrolisadas, libertando carmustina, carboxifenxipropano e o
ácido sebcico. A carmustina libertada pelos implantes de GLIADEL difunde-se notecido cerebral adjacente e produz um efeito antineoplásico por alquilação do ADN e do
ARN.

A carmustina degrada-se e metaboliza-se espontnea e simultaneamente. A partealquilante que produzida desta maneira e a qual se presume que seja um iocloroetilcarbúnico, leva formação de interligações irreversíveis no ADN.

A atividade antitumoral dos implantes de GLIADEL depende da libertação decarmustina na cavidade do tumor em concentrações suficientes para uma ação citotóxica efectiva.

Mais de 70% do copolómero degrada-se num perãodo de três semanas. A distribuiçãometabólica e a excreção dos monmeros diferem de doente para doente. Ocarboxifenxipropano predominantemente eliminado pelos rins e o ácido sebcico, um
ácido gordo endgeno, metabolizado pelo fgado e eliminado no ar expirado sob aforma de CO2 pelos animais.

Dados clínicos

Cirurgia Primria
Num ensaio clínico randomizado, duplamente cego e controlado com placebo realizadoem 240 adultos com glioma maligno de elevado grau diagnosticado de novo, submetidosa craniotomia inicial para ressecção do tumor, a sobrevivncia média aumentou de 11.6meses com o placebo para 13.9 meses com GLIADEL (valor-p 0.079, teste de log-ranknão estratificado) na fase de estudo original. O tipo de tumor mais comum foi
Glioblastoma Multiforme (GBM) (n=207), seguido por oligoastrocitoma anaplásico
(n=11), oligodendroglioma anaplásico (n=11), e astrocitoma anaplástico (n=2). O hazardratio para GLIADEL foi 0.77 (95% IC: 0.57 ? 1.03). Na fase de ?follow-up? de longaduração, os doentes ainda vivos na conclusão da fase original foram seguidos durantepelo menos três anos ou até morte. A sobrevivncia média aumentou de 11.6 mesescom placebo para 13.9 meses com GLIADEL (valor-p <0.05, teste log-rank). O hazardratio para o tratamento com GLIADEL foi 0.73 (95% IC: 0.56-0.95).

Cirurgia para Doença Recorrente

Num ensaio clínico randomizado, duplamente cego, controlado por placebo em 145adultos com glioblastoma recorrente (GBM), GLIADEL prolongou a sobrevivncianestes doentes. Noventa e cinco por cento dos doentes tratados com GLIADELreceberam 7 a 8 implantes.

A taxa de sobrevivncia de seis meses foi de 36% (26/73) com placebo comparada com
56% (40/72) com o tratamento com GLIADEL. A sobrevivncia média dos doentes com
GBM de 20 semanas com placebo versus 28 semanas com o tratamento com
GLIADEL..

2 Propriedades farmacocinéticas

Desconhece-se a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do copolómero nos sereshumanos. As concentrações de carmustina libertadas pelos implantes de GLIADEL notecido cerebral humano ainda não foram determinadas. Os níveis plasmáticos decarmustina, após a implantação de GLIADEL, não são detectveis. Em coelhos nos quaisse tinham colocado implantes contendo 3,85% de carmustina, não foi possível detectar acarmustina no sangue ou no líquido cefaloraquidiano.

Após perfusão intravenosa de carmustina, em doses desde 30 a 170 mg/m2, a semi-vidamédia terminal , a clearance e o volume de distribuição no estado estacionrio são de 22minutos, 56 ml/min/kg e 3,25 l/kg, respectivamente. Aproximadamente 60% da dose

intravenosa de 200 mg/m2 de 14C-carmustina excretada na urina durante 96 horas e 6%da dose eliminada no ar expirado sob a forma de CO2.

Os implantes de GLIADEL são biodegradveis no crebro humano quando colocados nacavidade após a ressecção do tumor. A taxa de biodegradação varia de doente paradoente. Durante o processo de biodegradação, pode observar-se um fragmento doimplante nas imagens do crebro obtidas por meio de Técnicas imagiológicas ou em casode realização de uma nova intervenção cirúrgica, não obstante o facto de já ter ocorridouma degradação extensa de todos os componentes.

3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram efectuados quaisquer estudos com os implantes de GLIADEL sobrecarcinogenicidade, mutagenicidade, toxicidade embrio-fetal, toxicidade pré- e Pós-natal e impacto na fertilidade.

A carmustina, a substância ativa dos implantes de GLIADEL, quando administrada sistematicamente a roedores, tem efeitos embriotxicos, genotxicos e carcinogúnicos epode provocar degenerescncia testicular em Vários modelos animais.

InformaçãES farmacêuTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Polifeprosano 2.

6.2 Incompatibilidades

Não se conhecem.

6.3 Prazo de validad.

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservaçã.

Conservar num congelador ou a uma temperatura inferior a ?20C.

As saches exteriores que não tenham sido abertas podem ser armazenadas a umatemperatura não superior a 22C durante um perãodo máximo de seis horas.

O medicamento pode ser congelado novamente apenas uma vez, caso as saches nãotenham sido abertas e mantidas durante um perãodo máximo de 6 horas a umatemperatura não superior a 22C. Depois de ter congelado novamente Gliadel, deve serutilizado num prazo máximo de 30 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

GLIADEL encontra-se disponível numa embalagem contendo 8 implantes. Cadaimplante encontra-se acondicionado individualmente em duas saches de complexo dealumínio.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseament.

Os implantes devem ser manuseados por pessoal utilizando luvas cirúrgicas, dado que aexposição carmustina pode provocar queimaduras graves e hiperpigmentação da pele.
Recomendamos a utilização de luvas duplas, devendo as luvas exteriores, após autilização, ser descartadas para dentro de um recipiente específico para resduosbiológicos. Para a colocação dos implantes, deve ser utilizado um instrumento cirúrgicoespecífico ao manuseamento dos mesmos. Caso seja indicada a realização de uma novaintervenção neurocirúrgica, qualquer implante ou fragmento de um implante deve sermanuseado como se fosse um potencial agente citotxico.

Os implantes de GLIADEL devem ser manuseados com o maior cuidado. As sachescontendo os implantes de GLIADEL devem ser entregues no bloco operatério epermanecer fechadas até é altura de colocar os implantes na cavidade de ressecção.
Apenas a superfcie exterior da sache exterior não se encontra esterilizada. Em qualquercaso, na eventualidade da queda de um implante, este deve ser descartado emconformidade.

Instruções para abrir as saches que contém os implantes:

Ilustração 1: Para abrir a sache exterior, localize o canto dobrado e puxe lentamente com um movimentopara o exterior.

Ilustração 2: Não se deve puxar exercendo um movimento
para baixo, passando os ns dos dedos sobre a sache.
Isto pode exercer pressão sobre o implante e fazer
com que ele se parta.

Ilustração 3: O implante e a sache interior deverão sermanipulados com luvas cirúrgicas.
Retire a sache interior, agarrando-a com a ajuda de uma pina e puxando-a para cima.

Ilustração 4: Para abrir a sache interior, deve segur-lacom cuidado e faa um corte em forma de arco volta doimplante.

Ilustração 5: Para retirar o implante, deve agarr-lo
suavemente com uma pina e coloc-lo directamente dentro
da cavidade de ressecção. A pina Deverá conservada s paramanipulação dos implantes.

Na eventualidade da queda de um implante, este deve ser descartado em conformidade.

Depois de efectuada a ressecção do tumor, confirmada a patologia do tumor e de obtida ahemostase, podem ser colocados até 8 implantes para cobrir o mais possível a cavidadede ressecção. é aceitvel uma ligeira sobreposição dos implantes. Os implantes partidosao meio podem ser utilizados, mas os implantes partidos em mais do que duas partesdevem ser eliminados num recipiente específico para resduos biológicos.

Para fixar os implantes superfcie da cavidade, pode ser colocada uma oxiceluloseregenerada. Depois da colocação dos implantes, a cavidade de ressecção deve ser irrigadae a dura-méter fechada de uma maneira estanque.

Qualquer medicamento não utilizado, ou resduo, deve ser descartado de acordo com osrequisitos locais respeitantes aos resduos biológicos.

Fabricante :

MGI PHARMA LIMITED
Holborn Gate, 1st Floor
330 High Holborn
London,WC1V 7QT
Reino Unido


8. NMERO (S) DA AUTORIZAção DE INTRODUção NO MERCADO

3544889


9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAção/RENOVAção DA AUTORIZAção DE

INTRODUção NO MERCADO


Advertências :

Leia atentamente a bula antes de tomar qualquer medicamento.

Caso tenha alguma dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para você e não deve ser dado a outras pessoas; o medicamento pode prejudicial, mesmo a pessoas que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar qualquer efeito secundário não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Esta bula pode ser utilizada apenas como uma referência secundária e informativa, pois trata-se de um registro histórico deste medicamento, portanto apenas a bula que acompanha o medicamento está atualizada de acordo com a versão comercializada. Sendo assim este texto não pode substituir a leitura da bula original.

O ministério da saúde adverte:

A automedicação pode fazer mal à sua saúde, lembre-se, a informação é o melhor remédio

Como descartar os medicamentos :

Todo medicamento, por conter diversas substâncias químicas, podem representar perigo ao meio ambiente e as pessoas, caso descartados incorretamente.

Nunca despeje líquidos no ralo ou em vasos sanitários, pois podem contaminar águas, mesmo no caso de cidades que contem com usinas de tratamento.

Os medicamentos são produtos que de maneira nenhuma devem ser consumidos fora do prazo de validade.

Informe-se sobre os locais que fazem a coleta adequada dos medicamentos vencidos. O sistema é parecido com o descarte de eletrônicos. Os laboratórios e postos de saúde são responsáveis pelo descarte apropriado para os remédios e algumas farmácias também recolhem os produtos.

Ampolas, seringas, agulhas e frascos de vidro danificados devem ser entregues à farmácia em uma sacola diferente daquela que contém restos de remédios

As embalagens dos medicamentos não devem ser reaproveitadas para o armazenamento de outras substâncias de consumo devido à potencial contaminação residual.

Como conservar seus medicamentos da melhor forma :

Mantenha o produto na embalagem original, tampado, guardado em lugar fresco e seco, ao abrigo da luz, de radiações e de calor excessivo.

No caso de cápsulas, não retire o sachê de sílica do interior da embalagem.

Mantenha-o longe do alcance de crianças.

Manuseie-o com as mãos limpas.

Se a embalagem contiver a etiqueta “Fórmula Fracionada”, siga a orientação descrita na etiqueta

O peso/volume do produto corresponde aquele discriminado no rótulo. A capacidade da embalagem pode ser maior do que seu conteúdo

Limpeza: essencial em qualquer situação. Mantenha os medicamentos livres de pó, partículas e mofo.

Medicamentos devem ser armazenados isoladamente de cosméticos, produtos de limpeza, perfumaria, etc.

Os medicamentos devem ser guardados em salas protegidas da entrada de insetos, roedores e aves.

Caso observe alteração de cor, odor, ou consistência, procure seu farmacêutico.