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Coartem - Bula

Esta bula é um registro histórico do medicamento descrito abaixo, meramente informativo e destinado ao público em geral.

Princípio ativo : lumefantrina.

Apresentação : Comprimidos ­ Embalagens com 16, 24 ou 400 comprimidos.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição

Cada comprimido de COARTEM contém 20 mg de arteméter e 120 mg de lumefantrina.
Excipientes-: polissorbato 80, hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.
Indicação : Ação esperada do medicamento: o COARTEM é um medicamento indicado para o tratamento da malária, inclusive tratamento de emergência.
COARTEM pertence ao grupo dos medicamentos conhecidos como antimaláricos, isto é, drogas utilizadas no tratamento de certos tipos de malária. Destroi os parasitas da malária (pequenos organismos constituídos de uma única célula encontrados dentro das células vermelhas do sangue).
COARTEM é utilizado no tratamento de adultos, crianças e recém-nascidos com malária causada por Plasmodium falciparum- (um tipo particular de parasita da malária) ou por infecções mistas que incluem o Plasmodium falciparum-.
COARTEM é recomendado também para malária adquirida em áreas onde os parasitas podem ser resistentes a outras drogas antimaláricas.
A maioria dos turistas ou viajantes, que é considerada não-imune (aquele sem proteção imunológica contra malária), poderá receber atendimento médico se houver suspeita de malária.
Entretanto, um pequeno grupo de pessoas com risco de infecção pode não obter este tratamento nas primeiras 24 horas do início dos sintomas, particularmente se estiverem em local isolado longe de serviço médico. Nesses casos, os médicos prescrevem COARTEM para permitir que eles se tratem (= "tratamento de emergência").
Saiba que automedicação desse tipo é uma medida a ser tomada somente se você suspeitar que tem malária falcípara. Se isso ocorrer, você deve procurar auxílio médico o quanto antes.
COARTEM não é indicado para prevenção de malária nem para o tratamento da malária grave (p.ex. a que afeta seu cérebro, rins ou pulmões).
Cuidados de armazenamento: os comprimidos de COARTEM devem ser armazenados em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).
Prazo de validade: o prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.
Gravidez e lactação: informe ao seu médico sobre a Ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de Administração: siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Como administrar
Se você não tem certeza de quanto COARTEM administrar, ou de quando administrá-lo, fale com o seu médico. Os comprimidos devem ser ingeridos com alimentos ou bebidas ricos em gordura (p.ex. leite). Se você não estiver se sentindo bem o suficiente para comer ou beber, você deve, mesmo assim, tomar o COARTEM conforme prescrito ou contatar o seu médico.
Inicie o tratamento no momento do diagnóstico por um médico ou nos primeiros sintomas se estiver sob o tratamento de emergência. O tratamento de emergência só deve ser iniciado quando o atendimento médico não estiver disponível (veja "Ação esperada do medicamento"). Entretanto, após o início do tratamento, vá, assim que possível, ao serviço médico mais próximo.
Quanto administrar
-É recomendado um regime de 6 doses durante 3 dias, conforme descrito abaixo.
-
Para que o medicamento tenha o efeito terapêutico completo, todo o tratamento (ou seja, os 6, 12, 18 ou 24 comprimidos) devem ser tomados durante as 60 horas nos intervalos indicados.
Para administração à crianças pequenas ou recém-nascidos, os comprimidos podem ser esmagados.
Se você vomitar durante a primeira hora após Administração dos comprimidos, fale com o seu
médico imediatamente, pois você pode precisar de outra dose.
Seu médico indicará a quantidade exata de comprimidos de COARTEM a tomar.
Não exceda a dosagem recomendada.
Se você esquecer de administrar COARTEM
-Tente garantir que você não perca nenhuma dose. Entretanto, se você esquecer uma dose de COARTEM, tome a dose esquecida assim que você se lembrar. Não tome o dobro da dose para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose após o intervalo prescrito.
Se você administrar mais COARTEM do que deveria -Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, fale com o seu médico imediatamente, ou vá ao serviço médico mais próximo. Você pode precisar de atendimento médico. Lembre-se de levar o medicamento com você e mostre-o ao seu médico ou a equipe do pronto-atendimento. Se o medicamento acabou, leve a embalagem vazia com você.
O que mais você deve tomar cuidado enquanto estiver utilizando COARTEM -Um segundo regime de tratamento com COARTEM pode ser necessário se a malária retornar (relapso) ou se você for re-infectado com Plasmodium falciparum- após ter se curado.
Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
Como todo medicamento, COARTEM pode acarretar reações adversas em algumas pessoas.
A maioria das reações adversas são leves ou moderadas e geralmente desaparecem em alguns dias ou semanas após o tratamento. Alguns eventos adversos são reportados mais comumente em crianças e outros são reportados mais comumente em adultos. Nos casos em que há diferença, a frequência listada abaixo é a mais comum.
Algumas reações adversas podem ser graves
-Esta reação adversa é rara (afeta entre 1 e 10 pacientes a cada 10.000)-
Reação alérgica (pode incluir erupções, coceira, inchaço principalmente da face ou garganta
dificuldade de respirar ou engolir, ou tontura).
Algumas reações adversas são muito comuns
-Estas reações adversas podem afetar mais de 10 pacientes a cada 100
Perda de apetite;
Distúrbios do sono;
Dor de cabeça;
Tontura;
Batimento cardíaco acelerado;
Tosse;
Dor de estômago;
Náusea (sentir-se enjoado) e/ou vômito;
Dores nas juntas e músculos;
Cansaço e fraqueza generalizada.
Algumas reações adversas são comuns
-Estas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 pacientes a cada 100 diarreia;
Coceira ou erupção na pele; Sintomas tais como náusea persistente sem explicação, problemas estomacais, perda de apetite ou cansaço ou fraqueza incomuns (sinais de problemas hepáticos).
Se alguma dessas reações afetarem você gravemente, avise seu médico.
Algumas reações adversas são incomuns
-Estas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 pacientes a cada 1.000
Sonolência;
As seguintes reações adversas incomuns foram reportadas somente em adultos:
Diminuição da sensibilidade (especialmente na pele);
Inabilidade de coordenar os movimentos; Andar anormal.
Se qualquer uma dessas reações adversas afetarem você gravemente, avise seu médico.
Se você notar qualquer outra reação adversa não descrita nessa bula, avise o seu médico ou farmacêutico assim que possível.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Ingestão concomitante com outras substâncias: informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo os medicamentos sem prescrição médica.
Alguns medicamentos não devem ser tomados com COARTEM. Incluindo:
Alguns medicamentos utilizados para o tratamento de distúrbios do rítimo cardíaco (p.ex. flecanidina, metoprolol);
Alguns medicamentos usados no tratamento da depressão (p.ex. imipramina, amitriptilina, clomipramina);
Alguns tipos de medicamentos para tratar infecções como:
· Antibióticos, incluindo medicamentos das classes dos: macrolídeos, fluoroquinolonas, imidazois;
· Agentes antifúngicos triazólicos.
Alguns medicamentos usados no tratamento de alergias ou inflamações (antihistamínicos não- sedativos - p.ex. terfenadina, astemizol); Um medicamento usado no tratamento de distúrbios estomacais: cisaprida.
Avise o seu médico se você estiver tomando: alguma outra medicação para o tratamento de malária, alguma medicação anti-retroviral ou inibidores de protease (usados para tratar infecções por HIV ou AIDS).
Contra Indicações e precauções:
Não tome COARTEM se:
Você é alérgico (hipersensível) ao arteméter, lumefantrina ou a qualquer outro componente da fórmula; Você tem algum tipo de malária que afeta o cérebro, ou qualquer outra complicação da malária grave (que afete os pulmões ou rins, por exemplo); Você estiver nos primeiros três meses de gravidez ou pretende ficar grávida e se for possível para o médico administrar um outro medicamento; Você tem um problema cardíaco, como uma alteração no ritmo ou taxa de batimento cardíaco, batimento cardíaco lento, ou doenças cardíacas graves; Qualquer membro de sua família (pais, avós, irmãos ou irmãs) morreram repentinamente de eventos cardíacos ou tenham nascido com problemas cardíacos; Você estiver sendo tratado com medicamentos que afetam o batimento cardíaco (medicamentos conhecidos como antiarrítmicos ­ veja "Ingestão concomitante com outras substâncias"); Você tem níveis sanguíneos de potássio ou magnésio baixos.
Se alguma das condições acima se aplicarem a você, informe seu médico antes de tomar COARTEM.
COARTEM não deve ser tomado com outros medicamentos (veja "Ingestão concomitante com outras substâncias").
Tenha cuidado especial com COARTEM se:
Você tem problemas hepáticos ou renais graves;
Você tem problema cardíaco, como um sinal elétrico anormal chamado "prolongamento do intervalo QT".
Se quaisquer destas condições se aplicar a você, avise seu médico antes de tomar COARTEM.
Se você tiver uma co-infecção com Plasmodium falciparum- e Plasmodium vivax-. Seu médico prescreverá outra medicação para tomar depois de completar o tratamento com COARTEM.
Se sua condição piorar, ou se você não se sentir bem para comer ou beber, contate o médico imediatamente. O médico pode querer realizar um eletrocardiograma (ECG) e checar os níveis sanguíneos de eletrólitos, tais como potássio e magnésio antes e durante o tratamento.
Se você está fazendo uso de outra medicação ou tomou outra medicação para tratar a malária, fale com seu médico, porque algumas dessas medicações não devem ser administradas juntamente com COARTEM.
Idosos
-Não há necessidade de precauções especiais ou ajuste de dose no tratamento de idosos.
Crianças e recém-nascidos
-COARTEM pode ser usado em crianças que pesam 5 kg ou mais. Recomendações específicas de dosagem são encontradas em "Cuidados de Administração".
Mulheres grávidas
-Se você está grávida, acha que pode estar, ou ficar grávida durante o tratamento COARTEM avise seu médico. COARTEM não deve ser utilizado durante os 3 primeiros meses de gravidez, porque há um risco de consequências graves para o feto; se for possível, o médico deverá prescrever um outro medicamento. Em estágios avançados de gravidez, você deve tomar COARTEM somente se for extremamente necessário. Seu médico discutirá com você o risco potencial de tomar COARTEM durante a gravidez.
- Mulheres capazes de engravidar são advertidas a usar um método efetivo de contracepção durante a viagem com o tratamento de emergência, durante o tratamento de COARTEM, e até o início o próximo período menstrual após o tratamento.
Lactantes
-Você não deve amamentar enquanto utilizar o COARTEM. Uma vez que você tenha parado de utilizar o COARTEM, você não deve iniciar a amamentação novamente até 4 semanas após você ter tomado o último comprimido.
Dirigir ou operar máquinas
-COARTEM pode deixá-lo sonolento, tonto ou levemente fraco. Se isso ocorrer, não dirija ou opere máquinas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÃO TÉCNICA
Classe farmacológica: antimaláricos, artemisininas e derivados. Códigos ATC: P01BE52

Farmacodinâmica
COARTEM contém uma proporção fixa de 1:6 partes de arteméter e lumefantrina, respectivamente. O arteméter é um derivado acetal quiral semi-sintético da substância encontrada na natureza como artemisinina. A lumefantrina é uma mistura racêmica de um derivado sintético do fluoreno. Como outros antimaláricos (quinina, mefloquina, halofantrina), a lumefantrina pertence à família dos aril-amino-álcoois. O sítio de ação antiparasitária dos dois componentes é o vacúolo digestivo do parasita da malária, onde se acredita que eles interfiram na conversão do grupo heme, um intermediário tóxico produzido durante a degradação da hemoglobina, ao pigmento malárico não tóxico, a hemozoína. Considera-se que a lumefantrina interfira no processo de polimerização e que o arteméter dê origem a metabólitos reativos a partir da reação de seu grupo peróxido com o ferro do grupo heme. Tanto o arteméter como a lumefantrina têm uma ação secundária envolvendo a inibição da síntese protéica e de ácido nucléico do parasita. Os dados dos estudos in vitro -e in vivo- mostram que COARTEM não induz resistência.
Ocorre aumento das atividades antimaláricas independentes da lumefantrina e do arteméter com a associação dos dois fármacos em COARTEM. Em um estudo comparativo duplo-cego em adultos na China (n = 157), a taxa de cura em 28 dias do COARTEM quando administrado em um regime de 4 doses foi 94%, comparado a 90% da lumefantrina e 46% do arteméter, baseado na análise por intenção de tratamento (ITT), quando administrados como monoterapia. Para a população estudada, a taxa de cura em 28 dias do COARTEM foi 100% comparada com 92% para a lumefantrina e 55% para o arteméter quando administrados como monoterapia.
Em áreas onde cepas de Plasmodium falciparum -resistentes a medicamentos são comuns e nas populações residentes, as taxas de cura em 28 dias com um regime de 6 doses (administrados em 60 ou 96 h) foram 81% e 90% para o COARTEM versus- 94% e 96% para mefloquina/artesunato, baseado na análise por intenção de tratamento (ITT). Para a população estudada, a taxa de cura em 28 dias foi 97% e 95% para o COARTEM e 100% para mefloquina/artesunato.
Em 319 pacientes nos quais gametócitos estavam presentes, o tempo médio para depuração do gametócito com o COARTEM foi 96 h. COARTEM foi associado com a depuração mais rápida dos gametócitos do que outros comparadores que não a mefloquina/artesunato. COARTEM é ativo contra os estágios sanguíneos do Plasmodium vivax-, mas não é ativo contra os hipnozoítas (veja "Precauções e advertências").
Em pacientes adultos não imunes, que moram em regiões livres de malária mas com malária adquirida ao viajar para regiões endêmicas, foi demonstrado um perfil de segurança e eficácia similar. Em um estudo aberto em adultos (n=165), a taxa de cura em 28 dias do COARTEM administrado em um regime de 6 doses foi 96% (119/124) para a população estudada e 74,1% (120/162) pela análise por intenção de tratamento (ITT). A diferença entre as taxas de cura da população estudada e a análise por intenção de tratamento (ITT) foi devida a 38 pacientes que foram excluídos da população estudada pelos seguintes motivos: 33 pacientes não foram encontrados para o acompanhamento, 19 dos quais não tinham nenhuma avaliação, 14 dos quais tinha depuração parasitária do Dia 7, mas seu status -de eficácia no Dia 28 era desconhecido e 5 pacientes que tomaram medicações concomitantes não permitidas pelo protocolo. Todos esses pacientes foram considerados como falhas do tratamento na análise por intenção de tratamento.
Dados da eficácia em recém-nascidos e crianças
Em um estudo clínico aberto, multicêntrico conduzido na África em 310 crianças pesando 5 kg a 25 kg e recebendo o regime de 6 doses de COARTEM de acordo com as faixas de peso corpóreo, a taxa de cura parasitológica média em 28 dias foi 93,9% para a análise por intenção de tratamento (ITT) e 96,7% para a população estudada.
Em um estudo randomizado, com investigador cego, comparando a eficácia do regime de 6 doses de COARTEM Comprimidos dispersíveis vs- COARTEM (comprimidos esmagados) de acordo com as faixas de peso corpóreo, administrados a crianças entre 5 kg e 35 kg de peso corpóreo com idade de 12 anos ou menos, a taxa de cura parasitológica em 28 dias para a população da análise primária foi 97,8% e 98,5%, respectivamente e para a análise por intenção de tratamento (ITT) foi 95% e 96,2%, respectivamente.
Crianças de países não endêmicos não foram incluídas nos estudos clínicos.
Prolongamento do intervalo QT/QTc: em um estudo de grupos paralelos com voluntários adultos sadios incluindo um grupo controle com placebo e moxifloxacina (n=42 por grupo), a administração do regime de seis doses de COARTEM foi associada ao prolongamento do intervalo QTcF. As alterações médias em relação ao baseline- em 68, 72, 96 e 108 h após a primeira dose foram 7,45, 7,29, 6,12 e 6,84 ms, respectivamente. Em 156 e 168 h após a primeira dose, as alterações em relação ao basal para o intervalo QTcF não foram diferente de zero.
Nenhum indivíduo teve um aumento > 30 ms em relação ao basal nem um aumento absoluto para > 500 ms. Comparado ao placebo, o controle com moxifloxacino esteve associado a um aumento do QTcF por 12 horas, após a administração única, sendo que o aumento máximo de 14,1 ms foi registrado uma hora após a administração.
Nos estudos clínicos conduzidos em crianças, o prolongamento do intervalo QTcB de > 500 ms foi relatado em um paciente (0,1%). Nenhum paciente teve QTcF > 500 ms. Nos estudos clínicos conduzidos em adultos, o prolongamento do intervalo QTcB de > 500 ms foi relatado em 0,9% dos pacientes, enquanto que o prolongamento do intervalo QTcF de > 500 ms foi relatado em 0,3% dos pacientes.
Nenhum evento adverso atribuível ao prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, síncope, morte súbita) foi relatado.
Farmacocinética
A caracterização farmacocinética de COARTEM é limitada pela inexistência de uma apresentação intravenosa e pela variabilidade intra e interindividual muito elevada das concentrações plasmáticas e dos parâmetros derivados (AUC, Cmáx) dos dois fármacos.
Absorção
-O arteméter é absorvido rapidamente com concentrações plasmáticas de pico sendo atingidas cerca de 2 horas após a administração. A absorção da lumefantrina, composto altamente lipofílico, começa após um período de até 2 horas, com concentração plasmática de pico entre 6 e 8 horas após a administração. O consumo de alimentos aumenta a absorção do arteméter e da lumefantrina: em voluntários sadios, a biodisponibilidade relativa do arteméter aumentou mais que duas vezes e a da lumefantrina, 16 vezes, em comparação com os valores em jejum, quando COARTEM foi tomado após refeição com alto teor de gordura. também se demonstrou que o consumo de alimentos aumenta a absorção da lumefantrina em pacientes com malária, embora em menor grau (aproximadamente 2 vezes), muito provavelmente por causa do menor teor de gordura dos alimentos consumidos por pacientes com doença aguda. Os dados de interação com alimentos indicam que a absorção da lumefantrina em jejum é muito baixa (assumindo uma absorção igual a 100% após refeição rica em gordura, a quantidade absorvida em jejum seria< 10% da dose). Os pacientes devem, portanto, ser orientados a tomar o medicamento com alimentação normal, assim que consigam tolerar os alimentos.
Distribuição
In vitro-, o arteméter e a lumefantrina apresentam alta taxa de ligação com proteínas plasmáticas humanas (95,4% e 99,7%, respectivamente). A diidroartemisinina também se liga às proteínas plasmáticas (47%-76%). A ligação às proteínas plasmáticas é linear.
Biotransformação
-O arteméter é rápida e amplamente metabolizado (é considerável o metabolismo de primeira passagem). Os microssomas hepáticos humanos metabolizam o arteméter ao principal metabólito biologicamente ativo, a diidroartemisinina (desmetilação), principalmente pela enzima CYP3A4/5.
A farmacocinética desse metabólito também foi descrita in vivo- em humanos. A taxa de AUC do arteméter/diidroartemisinina é 1,2 após uma dose única e 0,3 após a administração de 6 doses durante 3 dias. Foi relatado que o arteméter e a DHA têm um leve efeito indutor sobre a atividade da CYP3A4, que não é esperado que apresente um problema na população geral de pacientes (veja "Precauções e advertências" e "Interações Medicamentosas:").
Durante a administração repetida de COARTEM, os níveis plasmáticos de arteméter diminuíram significativamente, enquanto que os níveis do metabólito ativo (diidroartemisina) aumentaram, embora este aumento não tenha sido de grau estatisticamente significativo. Isto confirma que houve indução da enzima responsável pelo metabolismo do arteméter. A evidência clínica de indução é consistente com os dados in vitro -descritos em "Interações Medicamentosas:".
A lumefantrina é N-desbutilada, principalmente pela CYP3A4, em microssomas hepáticos humanos. In vivo-, a glicuronidação da lumefantrina em animais (cães e ratos) ocorre diretamente e após biotransformação oxidativa.
Em humanos, a exposição sistêmica ao metabólito desbutil-lumefantrina, cujo efeito antiparasitário in vitro -é 5 e 8 vezes mais alto do que o da lumefantrina, foi menos que 1% da exposição ao composto original.
In vitro-, a lumefantrina inibe significativamente a atividade da CYP2D6 em concentrações plasmáticas terapêuticas (veja "Contraindicações" e "Interações Medicamentosas:").
Eliminação
-O arteméter e a diidroartemisinina são rapidamente depurados do plasma com uma meia-vida de eliminação de cerca de 2 horas. A lumefantrina é eliminada muito lentamente com uma meia-vida terminal de 2 a 3 dias em voluntários sadios e de 4 a 6 dias em pacientes com malária falcípara.
Aparentemente, as características demográficas, como sexo e peso, não apresentam efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética de COARTEM.
Em voluntários sadios, nem a lumefantrina nem o arteméter foram encontrados na urina após a administração de COARTEM e a excreção urinária de DHA foi menos de 0,01% da dose de arteméter.
Em animais (cães e ratos), nenhum arteméter inalterado foi detectado nas fezes ou na urina devido ao seu rápido e extenso metabolismo de primeira passagem. A lumefantrina foi excretada inalterada nas fezes e apenas em traços na urina. Metabólitos de ambas as drogas foram elimidados na bile / fezes e urina.
Farmacocinética em populações de pacientes especiais
-Não foi realizado nenhum estudo de farmacocinética nem em pacientes com insuficiência hepática nem com insuficiência renal, ou em crianças ou em pacientes idoso. Baseado nos dados farmacocinéticos de voluntários sadios, que mostraram pouca ou nenhuma excreção renal de lumefantrina, arteméter e DHA, nenhum ajuste de dose é aconselhável para o uso de COARTEM em pacientes com insuficiência renal.
A exposição sistêmica ao arteméter, à DHA e à lumefantrina quando administrados em mg/kg de peso corpóreo nos pacientes pediátricos com malária (> 5 a < 35 kg de peso corpóreo)é comparável a do regime recomendado em pacientes adultos com malária.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade geral
-As principais alterações observadas nos estudos de toxicidade de dose repetida foram associadas à ação farmacológica observada nos eritrócitos, acompanhada pela hematopoiese de resposta secundária.
Mutagenicidade
-COARTEM não apresentou evidências de mutagenicidade em testes in vitro -nem in vivo- realizados com uma combinação arteméter:lumefantrina (constituído por 1:6 partes, respectivamente).- No teste de micronúcleo, observou-se mielotoxicidade em todos os níveis de dose (500, 1.000 e 2.000 mg/kg); porém, a recuperação foi quase completa 48 horas após a administração.
Carcinogenicidade
-Devido ao curto período de tratamento, não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
COARTEM.
Estudos de toxicidade reprodutiva
-Em ratos, os estudos de toxicidade reprodutiva com a combinação arteméter:lumefantrina por via oral apresentaram toxicidade materna e aumento de perda pós-implantação nas doses 50 mg/kg (correspondente a aproximadamente 7 mg/kg de arteméter). A combinação arteméter:lumefantrina não foi embriotóxica em ratos nas doses de 25 mg/kg (correspondente a 3,6 mg/kg de arteméter).
Em coelhos, cuja combinação de arteméter:lumefantrina foi administrada oralmente, observou-se toxicidade materna e aumento de perda pós-implantação com 175 mg/kg (correspondente a 25 mg/kg de arteméter), enquanto o nível de dose mais baixo seguinte, de 105 mg/kg (correspondente a 15 mg/kg de arteméter) não apresentou nenhum efeito induzido pelo tratamento.
Em coelhos e ratos, doses altas de 1.000 mg/kg de lumefantrina não apresentaram evidências que indicassem toxicidade materna, embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade.
As artemisininas são conhecidas por serem embriotóxicas em animais. Em ratos, estudos de toxicidade reprodutiva com derivados de artemisinina demonstraram aumento nas perdas pós-implantação e teratogenicidade (uma pequena incidência de malformações cardiovasculares e esqueléticas) nas doses de 6 mg/kg de artesunato e 19,4 mg/kg de arteméter. Em ratos, foi estabelecido 3 mg/kg de arteméter como dose não-tóxica. Em coelhos, o arteméter produziu
toxicidade materna e aumento das perdas pós-implantação nas doses de 30 mg/kg, mas nenhuma materno/embrio/fetotoxicidade em doses até 25 mg/kg. Em coelhos, o derivado da artemisinina artesunato produziu uma pequena incidência de malformações cardiovascular e esquelética em doses de 5 mg/kg, a menor dose utilizada.
Em ratos, a dose embriotóxica do arteméter, 20 mg/kg/dia, produz exposições do arteméter e diidroartemisinina similares àquelas conseguidas em humanos.
Farmacologia cardiovascular
-Em estudos toxicológicos em cães, apenas as doses mais altas do que as destinadas para uso em humanos ( 600 mg/kg/dia), mostraram evidências do prolongamento do intervalo QTc. Em um ensaio in vitro- da expressão estável dos canais HERG nas células HEK293, a lumefantrina e o principal metabólito desbutil-lumefantrina mostraram algum potencial inibitório de um dos responsáveis pela repolarização cardíaca. Essa potência foi menor do que a das outras drogas antimaláricas testadas. Da estimativa dos valores da IC50, a ordem das potências do bloqueio do HERG foi: halofantrina (IC50 = 0,04 micro molar) > cloroquina (2,5 micro molar) > mefloquina (2,6 micro molar) > desbutil-lumefantrina (5,5 micro molar) > lumefantrina (8,1 micro molar). Um estudo em voluntários adultos sadios indica que o prolongamento do intervalo QTcF pode ocorrer com a dosagem padrão de COARTEM (veja "Contraindicações", "Precauções e advertências" e "Farmacodinâmica").
Tratamento, inclusive tratamento de emergência, de adultos, crianças e recém-nascidos com
infecções agudas e sem complicações devido ao Plasmodium falciparum- ou infecções mistas que incluem esse patógeno. Como COARTEM é eficaz contra cepas de P. falciparum- sensíveis e resistentes a outros medicamentos, também se recomenda contra malária adquirida em regiões onde os parasitas são resistentes a outros antimaláricos.
Tratamento de emergência
-A maioria dos turistas e viajantes, considerados não-imunes, provavelmente terá acesso a atendimento médico imediato se houver suspeita de malária. No entanto, é possível que algumas pessoas com risco de infecção não consigam receber esse atendimento no prazo de 24 horas após o início dos sintomas, principalmente se estiverem em regiões isoladas, distantes de serviços médicos. Nesses casos, os médicos são aconselhados a prescrever COARTEM para os viajantes levarem consigo para auto-Administração ("Tratamento de emergência").
Contra Indicações
O COARTEM é contraindicado nos casos de: -
Hipersensibilidade ao arteméter, a lumefantrina ou a qualquer excipiente do COARTEM.
- Pacientes com malária grave conforme a definição da Organização Mundial da Saúde.
- Primeiro trimestre de gestação em situações onde outros antimaláricos adequados ou eficazes -estejam disponíveis (veja "Gravidez e lactação"). -
Pacientes com histórico familiar de prolongamento congênito do intervalo QTc, ou morte -súbita, ou com qualquer outra condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc como:
pacientes com histórico de arritmias cardíacas sintomáticas, com bradicardia clinicamente relevante ou com doença cardíaca grave. -
Pacientes tomando drogas conhecidas por prolongar o intervalo QTc, como os antiarritmicos -da classe IA e III, neurolépticos, agentes antidepressivos, alguns antibióticos, incluindo alguns agentes das seguintes classes: macrolídeos, fluoroquinolonas, imidazois, e agentes antifúngicos triazois, alguns antihistamínicos não sedativos (terfenadina, astemizol), cisaprida. -
Pacientes com conhecido distúrbio do balanço eletrolítico, p.ex. hipocalemia ou -hipomagnesemia. -
Pacientes tomando qualquer droga metabolizada pela enzima do citocromo CYP2D6 (p.ex. -flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina). -
Precauções e advertências
COARTEM não foi avaliado na profilaxia e, desta forma, não é indicado.
COARTEM não foi avaliado para o tratamento de malária cerebral ou outras manifestações graves da malária grave, entre elas edema pulmonar ou insuficiência renal.
COARTEM não é indicado para, e não foi avaliado no, tratamento de malária devido ao -P. vivax, -P. malariae ou -P. ovale, embora alguns pacientes em estudos clínicos tinham co-infecção com -P. falciparum e -P. vivax no início. COARTEM é ativo contra o estágio sanguíneo do -Plasmodium vivax, mas não é ativo contra hipnozoítas.
Como outros antimaláricos (p. ex. halofantrina, quinina, quinidina), COARTEM tem o potencial de causar prolongamento do intervalo QTc embora nenhum evento adverso atribuível ao prolongamento do intervalo QTc (p. ex. síncope, morte súbita) tenha sido relatado (veja"Farmacodinâmica").
COARTEM não foi estudado para a eficácia e segurança em pacientes com insuficiência hepática ou renal graves e, por isso, não podem ser feitas recomendações para esse grupo de pacientes (veja "Farmacodinâmica").
Os pacientes que permanecem com aversão a alimentos durante o tratamento devem ser cuidadosamente monitorados, pois o risco de recorrência (recrudescência) pode ser maior.
Se um paciente piorar enquanto faz uso do COARTEM, deve-se iniciar um tratamento alternativo para a malária sem demora. Nesses casos, recomenda-se monitorar o ECG e medidas devem ser tomadas para corrigir qualquer distúrbio eletrolítico. A longa meia-vida de eliminação da lumefantrina deve ser levada em consideração quando da administração de quinina em pacientes previamente tratados com COARTEM. -

Cuidado no caso de Administração concomitante de medicamentos -
Com outros antimaláricos: dados de segurança e eficácia são limitados, e COARTEM não deve, então, ser administrado com outro antimalárico a menos que não haja outra opção de tratamento. A longa meia-vida de eliminação da lumefantrina deve ser levada em consideração quando da administração de quinina em pacientes previamente tratados com COARTEM.
Pacientes previamente tratados com outros antimaláricos: se COARTEM é dado seguindo a administração da mefloquina ou quinina, é recomendado um monitoramento da ingestão de comida (para a mefloquina) e do ECG (para o quinina). Em pacientes tratados previamente com halofantrina, COARTEM não deve ser administrado antes de um mês após a última dose de halofantrina.
Com outros medicamentos: COARTEM não deve ser usado com medicamentos metabolizados pela CYP2D6 (veja "Contraindicações") e recomenda-se cautela quando combinar COARTEM com substrats, inibidores ou indutores do CYP3A4 pois os efeitos terapêuticos de alguns medicamentos podem ser alterados (veja "Interações Medicamentosas:" e "Farmacocinética").
Gravidez
Baseado em dados com animais, suspeita-se que COARTEM cause defeitos congênitos graves quando administrado durante o primeiro trimestre de gravidez (veja "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
Estudos de toxicidade reprodutiva com arteméter evidenciaram perdas pós-implantação e teratogenicidade em ratos. Outros derivados da artemisinina demonstraram potencial teratogênico com um aumento de risco durante os primeiros períodos da gestação (veja "Dados de segurança pré-clínicos").
O tratamento com COARTEM é contraindicado durante o primeiro trimestre de gravidez em situações em que outros antimaláricos efetivos estejam disponíveis. Entretanto, não se deve interromper o tratamento em situações de risco de morte em que nenhum outro antimalárico efetivo esteja disponível (veja "Contraindicações"). Durante o segundo e terceiro trimestre, o tratamento com COARTEM deve ser cogitado apenas se o benefício esperado à mãe for superior ao risco para o feto.
Mulheres com potencial de engravidar
Como o COARTEM é contraindicado durante o primeiro trimestre de gravidez, as mulheres não devem conceber enquanto estiverem tratando a malária com COARTEM. Isso inclui mulheres que receberam prescrição para o tratamento de emergência da malária durante suas viagens, caso elas precisem do tratamento para malária.
Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar contracepção durante viagens com tratamento de emergência, durante o tratamento com COARTEM e até o início do próximo ciclo menstrual após o final de tratamento.-

Lactação
Dados com animais sugerem excreção no leite materno, mas não existem dados em humanos.
Mulheres que amamentam não devem receber COARTEM. Devido a longa meia-vida de eliminação da lumefantrina (4 a 6 dias), é recomendável que não haja amamentação antes do 28° dia a menos que os benefícios do tratamento com COARTEM para mãe superem os riscos para a criança.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Os pacientes em tratamento com COARTEM devem ser advertidos sobre a possível Ocorrência de tontura ou fadiga/astenia, quando não deverão dirigir veículos ou operar máquinas.
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Interações Medicamentosas:
Embora a probabilidade de interações entre o COARTEM e outras drogas seja mínima em decorrência do curto período de Administração e do amplo índice terapêutico, três estudos específicos de farmacocinética e farmacodinâmica de interação droga-droga foram conduzidos em voluntários sadios com cetoconazol (um potente inibidor de CYP3A4), mefloquina e quinina.
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Como pacientes que serão tratados com COARTEM podem, recentemente, ter recebido tratamento com outros antimaláricos, as interações com mefloquina e quinina foram estudadas em voluntários sadios. a administração oral sequencial de mefloquina antes do COARTEM não tem efeito sobre a concentração plasmática do arteméter ou da taxa arteméter/diidroartemisinina, mas houve uma redução significativa (por volta de 30-40%) nos níveis plasmáticos (Cmáx e AUC) da lumefantrina, possivelmente devido a baixa absorção secundária a diminuição da produção de bile
induzida pela mefloquina. Os pacientes devem ser encorajados a comer nos momentos das doses para compensar essa diminuição na biodisponibilidade.
a administração concomitante intravenosa de quinina (10 mg/kg) com COARTEM não tem efeito na concentração plasmática da lumefantrina ou da quinina. As concentrações plasmáticas do arteméter e da diidroartemisinina (DHA) parecem estar diminuídas. Nesse estudo, a administração de COARTEM a 14 voluntários não causou efeito no intervalo QTc. A infusão da quinina isolada em outros 14 voluntários causou um prolongamento transitório do intervalo QTc, que foi consistente com o efeito cardiotóxico da quinina. Esse efeito foi levemente maior, mas significativo, quando a infusão da quinina foi feita após o COARTEM em 14 voluntários adicionais.
Aparentemente o risco inerente do prolongamento do intervalo QTc associado a administração intravenosa da quinina foi realçado pela administração de COARTEM antes da quinina.
Em um estudo clínico na Tailândia alguns pacientes receberam COARTEM seguido de tratamentos sem sucesso com mefloquina e quinina. Receberam COARTEM, 121 pacientes sem nenhum tratamento prévio com antimaláricos, enquanto 34 e 9 pacientes tinham quinina e mefloquina mensuráveis, respectivamente, no estudo. Esses pacientes mostraram perfis similares de segurança e farmacocinética do COARTEM quando comparados com aqueles que não tinham níveis detectáveis de outros antimaláricos.
Interação com um inibidor de CYP450 3A4 (cetoconazol)-
O arteméter e a lumefantrina são metabolizados predominantemente pela enzima do citocromo CYP3A4 e não inibem esta enzima em concentrações terapêuticas. a administração de cetoconazol concomitante ao COARTEM levou a um modesto aumento ( 2 vezes) no arteméter, DHA, e na exposição de lumefantrina em voluntários sadios. Esse aumento da exposição a combinação de antimaláricos não foi associado a aumento das reações adversas ou a alterações nos parâmetros eletrocardiográficos. Baseado nesse estudo, o ajuste de dose de COARTEM não é considerado necessário nos pacientes com malária falcípara quando administrado em associação com cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4.
Interação com medicamentos anti-retrovirais
-Nenhum estudo formal de interação droga-droga entre o COARTEM e medicamentos anti-retrovirais foi realizado.
Devido aos padrões variáveis de inibição, indução ou competição pela CYP3A4 com medicamentos anti-retrovirais inibidores de protease, o uso de tais medicamentos, especialmente suas combinações, concomitantes com COARTEM requer cautela (veja "Precauções e advertências").
Interação com as enzimas do CYP450
-Embora os estudos in vitro -com o arteméter em concentrações terapêuticas não revelaram inibição significativa das enzimas do citocromo CYP450, foi relatado que o arteméter e DHA têm leve efeito indutor sobre a atividade da CYP3A4. Embora a magnitude das alterações tenha sido geralmente baixa e não seja esperado que se apresente um problema na população geral de pacientes, é possível que a indução da CYP3A4 possa alterar os efeitos terapêuticos de drogas que são predominantemente metabolizadas por essa enzima.
Observou-se que a lumefantrina in vitro- inibe a CYP2D6. Essa inibição pode ter importância clínica para os fármacos com baixo índice terapêutico. A co-Administração de COARTEM com essas drogas metabolizadas por essa isoenzima (p. ex., neurolépticos e antidepressivos tricíclicos) é contraindicada (veja "Contraindicações" ­ veja também "Precauções e advertências" e "Farmacocinética").
Reações adversas
A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos de COARTEM foram semelhantes ou menores que as de outros antimaláricos utilizados nos estudos clínicos.
O COARTEM pareceu ser bem tolerado por recém-nascidos, crianças e adultos. A maioria dos eventos relatados foram de gravidade e duração de leve a moderada, e provavelmente relacionados à malária subjacente e/ou a uma resposta insatisfatória ao tratamento, e não ao COARTEM, embora uma relação causal com o uso de COARTEM não pudesse ser excluída em alguns relatos. Para outros relatos, fatores alternativos foram identificados como os mais prováveis de causar os eventos (p.ex. drogas usadas concomitantemente, infecções concomitantes) ou as informações providas foram insuficientes para chegar a qualquer conclusão. As reações adversas estão dispostas por ordem de frequência, as mais comuns primeiro,
utilizando a seguinte convenção: muito comum (- 1/10); comum (- 1/100, < 1/10); incomum (- 1/1000, < 1/100); rara (- 1/10.000; < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo reportes isolados.
A tabela 1 representa uma análise de segurança referente as reações adversas dos estudos clínicos em adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade ou com 35 kg ou mais de peso corpóreo usando o regime de 6 doses recomendado.
- A tabela 2 está compilada com a análise de segurança referente aos 4 estudos em recém-nascidos e crianças com 12 anos ou menos de idade e com 5 kg ou mais à menos de 35 kg de peso corpóreo recebendo o regime de 6 doses de COARTEM ou COARTEM Dispersível
- Nesta análise de segurança, alterações de humor foram reportadas em menos do que 1,2% de pacientes pediátricos tratados com COARTEM, mas eles não foram considerados como relacionados à droga pelos investigadores.
As reações adversas encontradas em regimes de dose não recomendados não foram incluídas nesta análise de segurança: parestesia (1,2% de adolescentes e adultos, nenhum caso em crianças); contrações musculares involuntárias (1,3% de crianças).
-Listagem das reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos de pós-comercialização

As seguintes reações adversas ao medicamento adicionais foram identificadas baseadas em relatos espontâneos de pós-comercialização. Uma vez que estas reações adversas foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar confiavelmente suas frequências.
Reações de hipersensibilidade, incluindo urticária e angioedema foram raramente reportadas.
-Posologia
O medicamento pode ser tomado com alimentos ou bebidas ricos gordura tais como leite.
Pacientes com malária aguda frequentemente têm aversão a alimento. Os pacientes devem ser incentivados a voltar a se alimentar normalmente assim que consigam tolerar os alimentos, pois a presença de alimentos aumenta a absorção do arteméter e da lumefantrina.
Se ocorrerem vômitos durante a primeira hora após Administração, deverá ser administrada um dose repetida.

Tratamento e tratamento de emergência

O tratamento deve ser administrado no momento do diagnóstico inicial ou no início dos sintomas.
Adultos e crianças pesando 35 kg ou mais ou com mais de 12 anos de idade
-É recomendado um tratamento padrão de 3 dias com um total de 6 doses conforme segue.
Quatro comprimidos, em dose única, no momento do diagnóstico inicial, mais 4 comprimidos depois de 8 horas e, então, 4 comprimidos duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um dos 2 dias subsequentes (total de 24 comprimidos).
-
Crianças e recém-nascidos pesando entre 5 kg e menos de 35 kg e com 12 anos de idade ou
menos
-É recomendado um regime de 6 doses com 1 a 3 comprimidos por dose, dependendo do peso corpóreo. De 5 a < 15 kg de peso corpóreo: um comprimido no momento do diagnóstico inicial, mais 1 comprimido após 8 horas e, então, 1 comprimido duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um dos 2 dias subsequentes (total de 6 comprimidos).De 15 a < 25 kg de peso corpóreo:
dois comprimidos, em dose única, no momento do diagnóstico inicial, mais 2 comprimidos após 8 horas e, então, 2 comprimidos duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um dos 2 dias subsequentes (total de 12 comprimidos).
De 25 a < 35 kg de peso corpóreo: três comprimidos, em dose única, no momento do diagnóstico inicial, mais 3 comprimidos após 8 horas e, então, 3 comprimidos duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um dos 2 dias subsequentes (total de 18 comprimidos).
Os comprimidos podem ser esmagados para administração em recém-nascidos e crianças.
Comprimidos dispersíveis serão disponibilizados em alguns países endêmicos para administração em pacientes pediátricos.
Pacientes idosos
-Embora nenhum estudo tenha sido conduzido com idosos, não são considerados necessários ajustes de dose nem precauções especiais nesses pacientes.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática de leve a moderada
-Nenhum estudo específico foi conduzido nesses grupos de pacientes. Porém, não há excreção renal significativa de lumefantrina, arteméter e DHA em estudos em humanos, portanto, nenhum ajuste de dose é aconselhável para o uso de COARTEM em pacientes com insuficiência renal.
também nenhuma recomendação específica de ajuste de dose pode ser feita para pacientes com insuficiência hepática (para pacientes com insuficiência renal e/ou hepática grave, veja "Precauções e advertências").
A maioria dos pacientes com malária aguda apresenta certo grau de comprometimento hepático.
O perfil de eventos adversos não difere entre pacientes com e sem comprometimento hepático.
Além disso, os testes iniciais de anormalidades da função hepática melhoraram em quase todos os pacientes após tratamento com COARTEM.
Infecções novas e recorrentes (recrudescentes)
-Os dados de um número restrito de pacientes com COARTEM mostram que infecções novas e recorrentes podem ser tratadas com um segundo tratamento com o medicamento.

Superdose
Em casos de suspeita de superdose, deve-se instituir terapia sintomática e de suporte conforme necessário. Deve-se monitorar ECG e os eletrólitos (p. ex. potássio) no sangue.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. MS - 1.0068.0103
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira - CRF-SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho

Fabricante :

Beijing Novartis Pharma Ltd., Changping ­ China ou

Novartis Pharmaceuticals Corporation, Suffern, NY - EUA
Importado por: Novartis Biociênias S.A.
Av. Ibirama, 518 ­ Complexos 441/3 ­ Taboão da Serra ­ SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62

Advertências :

Leia atentamente a bula antes de tomar qualquer medicamento.

Caso tenha alguma dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para você e não deve ser dado a outras pessoas; o medicamento pode prejudicial, mesmo a pessoas que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar qualquer efeito secundário não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Esta bula pode ser utilizada apenas como uma referência secundária e informativa, pois trata-se de um registro histórico deste medicamento, portanto apenas a bula que acompanha o medicamento está atualizada de acordo com a versão comercializada. Sendo assim este texto não pode substituir a leitura da bula original.

O ministério da saúde adverte:

A auto-medicação pode fazer mal à sua saúde, lembre-se, a informação é o melhor remédio

Como descartar os medicamentos :

Todo medicamento, por conter diversas substâncias químicas, podem representar perigo ao meio ambiente e as pessoas, caso descartados incorretamente.

Nunca despeje líquidos no ralo ou em vasos sanitários, pois podem contaminar águas, mesmo no caso de cidades que contem com usinas de tratamento.

Os medicamentos são produtos que de maneira nenhuma devem ser consumidos fora do prazo de validade.

Informe-se sobre os locais que fazem a coleta adequada dos medicamentos vencidos. O sistema é parecido com o descarte de eletrônicos. Os laboratórios e postos de saúde são responsáveis pelo descarte apropriado para os remédios e algumas farmácias também recolhem os produtos.

Ampolas, seringas, agulhas e frascos de vidro danificados devem ser entregues à farmácia em uma sacola diferente daquela que contém restos de remédios

As embalagens dos medicamentos não devem ser reaproveitadas para o armazenamento de outras substâncias de consumo devido à potencial contaminação residual.

Como conservar seus medicamentos da melhor forma :

Mantenha o produto na embalagem original, tampado, guardado em lugar fresco e seco, ao abrigo da luz, de radiações e de calor excessivo.

No caso de cápsulas, não retire o sachê de sílica do interior da embalagem.

Mantenha-o longe do alcance de crianças.

Manuseie-o com as mãos limpas.

Se a embalagem contiver a etiqueta “Fórmula Fracionada”, siga a orientação descrita na etiqueta

O peso/volume do produto corresponde aquele discriminado no rótulo. A capacidade da embalagem pode ser maior do que seu conteúdo

Limpeza: essencial em qualquer situação. Mantenha os medicamentos livres de pó, partículas e mofo.

Medicamentos devem ser armazenados isoladamente de cosméticos, produtos de limpeza, perfumaria, etc.

Os medicamentos devem ser guardados em salas protegidas da entrada de insetos, roedores e aves.

Caso observe alteração de cor, odor, ou consistência, procure seu farmacêutico.

Emagrecimento e Aumento de Massa Muscular